结直肠癌的影响因素

张帅1▲ 杨勇2△

（1．    内蒙古医科大学，呼和浩特 ０１０１１０；２．内蒙古自治区人民医院肿瘤外科，呼和浩特 ０１００１７）

摘要：随着人们饮食结构的改变、生活水平的提高以及人口老龄化加剧等因素，使结直肠癌成为常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，目前结直肠癌的全球发病率仅次于乳腺癌和肺癌，已严重威胁人类的生命与健康。本文着重对结直肠癌发生的影响因素作一综述。

[关键词]：结直肠癌

中图分类号 R735.3

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一，每年诊断出100万至200万新病例，因此使结直肠癌成为第三大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因，每年有70万人死亡，仅次于肺癌、肝癌和胃癌。按性别划分，结直肠癌在女性中排名第二(9.2%)，在男性中排名第三(10%)[1]。在结直肠癌的发展中有许多因素被发现是重要的，包括结肠细胞代谢、高危腔内环境、炎症以及生活方式因素，如饮食、吸烟和饮酒等。近年来，CRC的遗传学和分子生物学已成为人们关注的焦点，并发现了一些有前景的相关性途径。CRC的主要遗传途径是染色体不稳定途径，通过K-ras、APC和P53突变，代表散发性CRC的途径;微卫星不稳定途径，通过错配修复基因突变，代表遗传性非息肉病性结直肠癌的途径。为了识别早期癌症，筛查项目已经启动，主要策略是使用粪便隐血检查，然后在阳性病例中进行结肠镜检查。关于结直肠癌的治疗，近年来取得了重大进展。主要为手术切除，结合放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的综合方案，早期结肠癌可取得良好的治疗效果。以下对结直肠癌发生的影响因素作一综述。

1.基因突变

结直肠癌的发生可能由特定基因的突变导致。这些突变可能出现在致癌基因、肿瘤抑制基因和与DNA修复机制相关的基因中[2]。根据突变的来源，结直肠癌可分为散发性、遗传性和家族性。源自点突变的癌症被称为散发性癌症，占所有结直肠癌的70%。点突变出现在生命过程中，只影响单个细胞及其后代，这与遗传综合征无关，大约70%的CRC病例遵循特定的突变序列，然后转化为特定的形态序列，从腺瘤的形成开始，以癌状态结束。首次突变发生在大肠腺瘤性息肉病(APC)中，这是一种肿瘤抑制基因，引发非恶性腺瘤的形成，也称为息肉。大约15%的腺瘤预计在10年内发展为癌。APC突变之后是KRAS、TP53和DCC的突变[2]。遗传性癌症仅占所有结直肠癌病例的5%。这些癌症是由影响突变基因的一个等位基因的遗传突变引起的，这意味着该等位基因的点突变将触发肿瘤细胞的出现，随后发展为癌症。遗传性癌症分为两类，即息肉病和非息肉病形式。息肉病变主要涉及家族性腺瘤性息肉病(FAP)，其特征是在结肠中形成多个潜在的恶性息肉[3]。而遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)与DNA修复机制的突变有关。HNPCC的主要病因是Lynch综合征，Lynch综合征是由编码DNA修复蛋白(如MSH2、MLH1、MLH6、PMS1和PMS2)的一个等位基因的遗传突变引起的。Lynch综合征占所有结直肠癌病例的2%-3%，是HNPCC组中最常见的综合征[3]，[4]。家族性结直肠癌约占所有病例的25%，也是由遗传突变引起的。

2.年龄

超过50岁，发生结直肠癌的风险显著增加，而50岁以下的结直肠癌发病较为少见(除了遗传性癌症)[5]。

3.家族史

亲属中存在阳性的CRC家族史，特别是那些在诊断时年龄在50岁以下的亲属。家族史导致的风险增加可能来自遗传突变[6]。

4.炎症性肠病(IBD)病史

溃疡性结肠炎患者患结直肠癌的风险增加3.7%[7]，而克罗恩病患者患结直肠癌的风险增加2.5%[8]，也是结直肠癌发展的重要风险因素。在IBD中发现的慢性炎症通常会产生异常的细胞生长，称为不典型增生。虽然发育不良的细胞还不是恶性的，但它们更有可能发展成肿瘤。

5.吸烟

吸烟不仅会增加患肺癌的风险，还会增加肾脏、膀胱、宫颈、下尿路、胰腺和结直肠等器官的癌症风险。有数据显示，吸烟使结直肠腺瘤的风险增加一倍[9]。吸烟10包年后，CRC的风险增加25%，30包年后达到约40%的峰值(1包年=1年每天一包烟)。吸烟与结直肠癌的风险呈线性增加关系，吸烟被认为与12%的结直肠癌病例有关[9]。烟草中尼古丁等致癌物质含量很高，其代谢物很容易到达肠道并产生息肉[10]。烟草烟雾中的致癌化合物如乙醛、苯并芘、芳香胺和n-亚硝胺形成DNA加合物，与DNA分子结合，破坏正常的基因功能和复制[11]。但只有长期吸烟者才有显著的相关性，并且无论他们是否已经戒烟[12]。

6.饮酒

饮酒导致的死亡人数占总死亡人数的6%，是许多癌症的一个重要风险因素。大约10%的男性癌症和3%的女性癌症被认为可归因于饮酒[13]。流行病学研究发现，酒精可增加结直肠癌的风险，其中10g/天可使风险增加10%，100 g/周可使风险增加18%[14]

。一项对475000人中4600例结直肠癌病例进行6-16年随访的汇总分析显示，在饮酒量最高的人群中，结直肠癌的风险增加41%[15]。乙醛是酒精的主要代谢物，已被证明可以破坏DNA并干扰细胞增殖，因此可能参与了发病机制。此外，酒精和乙醛可能作为其他致癌物的载体[16]。

7.胆汁酸

次级胆汁酸(SBA)，如脱氧胆酸和石胆酸，已被认为与增加CRC风险有关，但到目前为止，SBA参与结直肠癌发生的证据大多是间接的。SBA是在厌氧菌对大肠中的初级胆汁酸进行酶去共轭和脱羟基后形成的。作为对高动物脂肪饮食的反应，人类结肠内容物中SBA的浓度增会加一倍[17]。在结直肠癌发病率高的人群中，其粪便中的SBA浓度增加，因此SBA可能在结直肠癌的启动中发挥作用[18]。上皮细胞动力学研究表明，SBA通过增加DNA合成细胞的数量，改变结肠粘膜细胞的增殖活性。增殖率的增加可能会增加突变和恶变的风险。将结直肠癌细胞暴露于高生理浓度的SBA可诱导形成活性氧自由基[19]，这会导致氧化损伤和有丝分裂异常，从而导致DNA变化和基因组不稳定[20]。

8.氮和氨

食物中未消化的蛋白质残留物和其他含氮化合物，如脱落的上皮细胞，经过细菌降解发酵，产生氨、酚和硫化氢。此外，加工肉类中还含有硝酸盐和亚硝酸盐[21]。这些化合物在结肠中的存在已被证明会引起炎症和粘膜损伤。游离氨被认为是这些物质中毒性最大的。它很容易被结肠细胞吸收，引起炎症，增加增殖速率，提高腔内pH值，从而影响结肠细胞功能和粘膜中的氧水平[22]。

9.脂肪

高脂肪饮食对微生物群的影响有利于促炎微生物的扩张，这可能会将高脂肪饮食与肠道炎症和其他疾病联系起来[23]。可能的机制是动物脂肪摄入过多会导致结肠中胆汁酸的量增加。胆汁酸在结肠中经历细菌降解和新陈代谢，形成次级胆汁酸，如脱氧胆酸和石胆酸，在实验环境中已被证明是致癌的[19]。

10.膳食纤维

大量摄入膳食纤维，特别是谷物纤维和全谷物，可降低患结直肠癌的风险[24]。膳食纤维是一种来自于植物不被人体消化吸收的碳水化合物，它最大的特点就是不能被机体进行消化吸收，但是可以在肠道进行发酵，进而能够为肠道菌群提供合适的分解物质，有助于肠道微生态和肠道的健康。膳食纤维的发酵产生短链脂肪酸(SCFA)，主要是丁酸盐、醋酸盐和丙酸盐。SCFA是结肠细胞主要和首选的能量来源。在最佳条件下，SCFA为结肠细胞提供90%的能量。丁酸盐在维持正常结肠功能和预防疾病方面具有关键作用，更重要的是在体外具有抗增殖活性并诱导结直肠癌细胞凋亡[25]。发酵在右结肠中占主导地位，其中SCFA水平最高。在结肠远端，SCFA水平下降，pH升高，这可以解释结肠远端CRC风险较高的原因[26]。当膳食纤维到达结肠时，结果是部分或全部发酵，从而产生短链脂肪酸和气体，影响胃肠道功能。短链脂肪酸降低了腔内pH值，确保了结肠细胞生存的最佳条件，并减少了胆汁酸向次级胆汁酸的转化[21]。膳食纤维可以刺激正常肠道菌群的生长[27]，并减少致癌物与肠壁接触的时间和浓度[28]。膳食纤维的不良副作用是产生气体，可能导致腹痛和腹胀[29]。

根据大量的数据表明，肉类、酒精和烟草会增加结直肠癌的风险，而膳食纤维可能会降低这种风险。来自红肉和加工肉类的高蛋白、高总能量和低纤维的饮食被认为是高风险饮食，导致高管腔内pH、高氨水平和低SCFA水平，所有这些都有助于促进肿瘤细胞的发展。

结肠的正常功能是发酵未消化的食物残渣，如淀粉和蛋白质，以从其他难以消化的碳水化合物中提取能量，生产维生素，吸收水和电解质，并将废物(粪便)运送到直肠排泄/排便[30]。食物残渣、肠道分泌物、消化液和脱落的肠细胞由结肠内的细菌(微生物组)代谢[31]。毋庸置疑的是，饮食在结直肠癌的发展中起着重要作用，结肠粘膜是哺乳动物所有器官中增殖率最高的器官。细胞的快速复制需要营养物质供应来进行组织合成，这一过程对饮食的变化非常敏感[32]。并且结肠细胞的恶性转化是对持续或长期暴露于结肠内致癌物的反应。富含肉类、脂肪和卡路里的饮食对结肠细胞的生存构成了挑战。总能量摄入量和通过吸烟和饮酒接触致癌物是主要的危险因素。在这一过程中，粘膜细胞迅速适应饮食的变化，它们积累了表观遗传和遗传变化，往往导致基因组不稳定，这是癌症形成的先决条件。如果控制细胞周期和复制的关键基因在突变方面的遗传倾向已经存在，基因组的不稳定性将使这一过程迅速向肿瘤的发生进展[33]。

肉类会增加结直肠癌的风险。这是来自大量研究的可信结论。红肉和加工肉类每天每食用30克肉，都会增加约10%的结直肠癌风险。在一项对20000多例结直肠癌的研究中显示，大量摄入红肉和加工肉制品可使结直肠癌的风险增加21%-28%[34]。2007年SER(第二份专家报告)关于食物和癌症预防的荟萃分析显示，每天摄入超过100克肉类的人患结直肠癌的风险增加37%

[35]。与氮或氨非常相似，未消化的膳食蛋白质经过细菌降解和发酵[36]，随后导致NOC的形成，从而导致关键致癌基因和肿瘤抑制基因的突变[37]。肉类的烹饪制备会导致NOC、杂环胺和多环芳烃等致癌物质的形成，而这些化合物在粪便中的含量与炎症和粘膜损伤有关[38]。综上所述，纤维含量高、总能量和蛋白质含量低的饮食被认为是与结直肠癌相关的低风险饮食。低脂饮食和能量限制也降低了机会性促炎病原体的丰度，这可能是结直肠癌细菌驱动因素。

11.炎症

炎症与肿瘤发生之间的联系已得到充分证实，炎症性肠病患者发生结直肠癌的风险较高[39]。在过去的十年中，遗传学、药理学和流行病学数据的证据表明，免疫细胞、细胞因子和其他免疫介质以及微生物群的生态失调在结肠肿瘤发生的几乎所有步骤中都起着重要作用，包括起始、促进、进展和转移[23]。结肠是人类微生物组的主要宿主，其中大多数是厌氧菌株[23]。微生物中的细菌数量大约是整个人体细胞数量的10倍，对人体健康有着极其重要的影响[40]。

人类衰老的过程对肠道微生物群有影响。衰老型肠道微生物群的典型特征是生物多样性减少，机会性兼性厌氧菌丰度增加，具有抗炎特性的物种丰度减少[23]。衰老本身涉及慢性炎症和免疫紊乱，导致免疫系统功能下降，从而导致慢性炎症的状态(称为“炎症老化”)，这是整个生物体的特征[39]。在肠道水平上，炎症可能会增加炎症反应的刺激，使机会性病原体以牺牲共生微生物为代价而快速成长[41]。与年龄有关的机会性细菌的扩散既可能促进炎症，也可能在某种自我维持的循环中受到炎症的滋养，可能为与年龄有关的疾病创造环境，如CRC[42]。炎症也可能是结直肠癌发生过程中宿主免疫反应、肠道微生物群和遗传事件之间的一种可能的分子联系。此外，炎症已经被证明增加了有毒大肠杆菌菌株的数量，并促进了它们与结肠上皮的黏附[43]，并且已经确定了几个潜在的“细菌驱动因素”[23]。当粪便中的NOC和脂肪酸等刺激物接触到结肠粘膜时，就会引发炎症。炎症细胞的凋亡和吞噬可能导致慢性炎症和组织损伤。增殖增加是由前列腺素和细胞因子介导的，这也是花生四烯酸代谢加速的结果。细胞因子和炎症细胞甚至可能保护转化的细胞免受宿主免疫反应的影响，并促进血管生成[44]。

12.花生四烯酸

花生四烯酸(AA)是一种必需脂肪酸，也是生物膜的主要成分。它通过磷脂酶A2的酶活性从细胞膜中释放出来，并转化为各种脂质介质，发挥许多生理作用[44]。AA代谢是肠壁与粪水刺激物、促炎微生物和腔内致癌物直接接触而触发的主要炎症途径之一。将AA转化为促炎细胞因子的最重要的酶是环氧合酶(COX)，尤其是诱导的环氧合酶-2酶COX2。AA的主要终产物是前列腺素E2(PGE2)，它通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子的产生而诱导增殖，抑制免疫系统，并刺激血管生成[45]。来自AA代谢的脂质介质，特别是PGE2，与包括结直肠癌在内的各种疾病有关。阿司匹林是一种非选择性和不可逆转的环氧合酶抑制剂，在预防结直肠癌方面有效，可将结直肠癌的终生风险降低25%-50%[46]。除了炎症，COX2活性在结直肠癌发生过程中由于肿瘤细胞的表观遗传和遗传事件而上调。重要的抑癌基因APC的突变会导致COX2活性增加，而人类CRC细胞通常会增加COX活性和PGE2水平[47]。

结直肠癌的具体机制仍不完全清楚，虽然目前外科技术、放射学和肿瘤学的进步提高了结直肠癌患者的预期寿命，但晚期结直肠癌的治愈几乎不可能。急需对结直肠癌的发生发展机制进行更深层次的研究。

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第一作者：张帅,外科硕士生，详细地址：内蒙古呼和浩特市赛罕区；联系电话：[phone]；E-mail：[e-mail]

通信作者：杨勇，内蒙古自治区人民医院肿瘤外科主任医师，硕士，硕士生导师，电子信箱；[e-mail]