干扰素-γ的生物学特性与相关应用

王健康

温州大学生命与环境科学学院 浙江省温州市 邮编 325000

摘要

作为一种具有免疫调节作用的干扰素，干扰素-γ最初被发现具有抗病毒效果，但在随后几年的研究中，研究者陆续发现干扰素-γ的功能不仅仅局限于抗病毒，干扰素-γ在肿瘤免疫调节、抑制细菌等方面具有卓越功效，干扰素-γ可通过干扰素-γ信号通路及其下游靶基因抑制癌细胞，不同种类的干扰素可以激活不同的信号级联，并且它们可以相互作用以增强或降低反应，通过这种机制，干扰素-γ可以促进数百个不同的基因的转录，从而抑制SARS-CoV的复制。

关键词:干扰素-γ，免疫调节反应，癌症，新型冠状病毒肺炎

介绍

干扰素-γ是唯一的Ⅱ型干扰素，并且已被证明在各类免疫调节反应中发挥至关重要的作用，其作用包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，是一种多效性的细胞因子[1, 2]。干扰素-γ的主要是由主要由自然杀伤(NK)细胞产生，在特异性抗原的情况下，细胞毒性T细胞也能产生干扰素-γ[3]。干扰素-γ在抑制肿瘤、炎症方面均有不同的作用。在这篇综述中，我们研究了近几年关于干扰素γ在抑制肿瘤与抑制新型冠状病毒肺炎的功能的报道，有助于我们全面了解干扰素γ在抗肿瘤免疫反应与其他反应中的作用，这有助于更好地研究相对应的治疗药物与免疫治疗方法。

干扰素-γ的常规抗肿瘤效果

干扰素-γ的受体分为干扰素-γR1与干扰素-γR2两个亚基部分，干扰素-γR1主要负责配体结合，在干扰素γ的信号转导过程中十分重要，干扰素-γR2长度与干扰素-γR1相比较短，功能方面更加倾向于传导信号，在配体结合中作用较小，干扰素-γR1与干扰素-γR2作为受体广泛分布于各种细胞类型。当与干扰素γ受体连接时，干扰素-γ信号通路的下游靶基因将会发挥广泛的生物学功能，比如调节炎症、病毒感染、细菌侵袭相关免疫反应、以及细胞周期与细胞凋亡的调节，干扰素-γ下游的靶基因包括JANUS激酶，包括JAK1和JAK2、STAT1以及干扰素调节因子(IRF1)、凋亡蛋白（Caspase）等，干扰素-γ可以通过Jak- Stat1 - Caspase信号诱导肿瘤细胞凋亡，JANUS激酶激活后，进一步激活STAT1，STAT1促进凋亡蛋白caspase 3和caspase 7转录合成，进而启动癌细胞凋亡过程。除了直接抗增殖作用以外，干扰素γ还可以通过抗血管生成作用抑制肿瘤。趋化因子是白细胞在正常状态下与炎症过程中运输与募集的重要介质，在francesca的研究中，子痫前期患者的血清CXCL10/IP-10浓度显著高于正常孕妇和SGA新生儿母亲，这些结果可能反映了一种抗血管生成状态，干扰素γ可以诱导血管抑制趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11阻断新生血管形成[4]。

干扰素-γ的抗病毒功能

干扰素-γ的抗病毒潜力已通过其对感染细胞和周围细胞的直接影响以及其限制损伤反应的间接免疫调节功能得到证明。Kang等人[5]的研究表明，干扰素-γ参与M1巨噬细胞极化，同时抑制M2表型的形成。关于抗原呈递细胞，干扰素-γ通过促进树突状细胞的成熟和增加MHC I和MHC II受体的表达来积极调节先天性免疫应答[5]。通过T细胞活化，伴随着增加MHC I受体的多样性和数量来实现抗原的增强。同时，干扰素-γ通过上调中性粒细胞中PD-L1的表达和减少2型细胞因子的产生来下调2型免疫反应[6]。

除了病毒复制阶段和基因表达阶段以外，病毒生命周期的其他阶段也可能是干扰素-γ的靶点。干扰素-γ通过减少已进入受体的表达或阻止病毒向细胞质的细胞内转移，在细胞外阶段实现对病毒进入细胞的抑制。对于丙型肝炎病毒（HCV）的感染，干扰素-γ下调claudin-1的表达，而claudin-1是病毒进入细胞所必需的受体[7]。通过防止次要衣壳蛋白（L2）和病毒基因组复合物的分离，干扰素-γ抑制乳头状瘤病毒的细胞核易位和基因组复制。此外，干扰素-γ诱导的溶酶体硫还原酶（GILT）有效地限制了包膜病毒的脱落和传播[8]。

干扰素-γ与COVID-19之间的关系

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的疾病。新型冠状病毒是一种新型的包膜、阳性、单链RNAβ冠状病毒于2019年底在中国武汉首次发现。到目前为止，新型冠状病毒疾病已经导致405万人死亡，世界各地有1亿8800万例病例[9]。新冠病毒肺炎已经成为一个世界性的健康问题。为了解决新型冠状病毒疾病，科学家正在研究探索能治愈COVID-19的药物。

在SARS-CoV-2感染过程中，通常会发现细胞因子释放综合征，并可能导致多系统器官衰竭和患者死亡。当免疫系统检测到感染时，通常会产生干扰素（IFN）。研究已经证明，I型和II型干扰素在感染和II型免疫应答期间都具有免疫调节功能[10]，并且干扰素拥有够治愈埃博拉、肝炎和SARS冠状病毒等病毒引起的感染的能力[11]。作为一种可能预防和治疗COVID-19的药物，IFN正在被研究是否拥有能减缓病情加重或加速恢复的能力。作为Ⅱ型干扰素的一种，干扰素-γ已被证实具有早期预防以及治疗COVID-19的能力，并可减少轻度病例发展为重症病例[12]。干扰素-γ可以用不同的方式促进双链RNA反应。该功能可受p38、磷脂酰肌醇3-激酶和ERK1/ERK2 MAP激酶影响[13]。干扰素-γ还可以与其他IFN联合使用，例如IFNA和IFNB，可以增强其抗病毒反应。干扰素-γ可以导致STAT1 和p48 (ISGF3γ/IRF-9)的合成，它们是转录因子ISGF3的亚基，通过这样的方式以增强IFNA和IFNB的功能[14]。

参考文献

1. Grinnemo, K.H., et al., Immunomodulatory effects of interferon-γ on human fetal cardiac mesenchymal stromal cells. Stem Cell Res Ther, 2019. 10(1): p. 371.

2. Castro, F., et al., Interferon-Gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. Front Immunol, 2018. 9: p. 847.

3. Schoenborn, J.R. and C.B. Wilson, Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses. Adv Immunol, 2007. 96: p. 41-101.

4. Laing, K.J., N. Bols, and C.J. Secombes, A CXC chemokine sequence isolated from the rainbow trout Oncorhynchus mykiss resembles the closely related interferon-gamma-inducible chemokines CXCL9, CXCL10 and CXCL11. Eur Cytokine Netw, 2002. 13(4): p. 462-73.

5. Kang, K., et al., Interferon-γ Represses M2 Gene Expression in Human Macrophages by Disassembling Enhancers Bound by the Transcription Factor MAF. Immunity, 2017. 47(2): p. 235-250.e4.

6. Moro, K., et al., Interferon and IL-27 antagonize the function of group 2 innate lymphoid cells and type 2 innate immune responses. Nat Immunol, 2016. 17(1): p. 76-86.

7. Reynolds, G.M., et al., Hepatitis C virus receptor expression in normal and diseased liver tissue. Hepatology, 2008. 47(2): p. 418-27.

8. Kubo, Y., et al., Gamma-interferon-inducible, lysosome/endosome-localized thiolreductase, GILT, has anti-retroviral activity and its expression is counteracted by HIV-1. Oncotarget, 2016. 7(44): p. 71255-71273.

9. Sandhir, V., V. Kumar, and V. Kumar, Prognosticating the Spread of Covid-19 Pandemic Based on Optimal Arima Estimators. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2021. 21(4): p. 586-591.

10. Lee, A.J. and A.A. Ashkar, The Dual Nature of Type I and Type II Interferons. Front Immunol, 2018. 9: p. 2061.

11. Myasnikov, A.L., et al., [Interferon gamma in the treatment of patients with moderate COVID-19]. Vopr Virusol, 2021. 66(1): p. 47-54.

12. Folegatti, P.M., et al., Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial.

Lancet, 2020. 396(10249): p. 467-478.

13. Gantier, M.P. and B.R. Williams, The response of mammalian cells to double-stranded RNA. Cytokine Growth Factor Rev, 2007. 18(5-6): p. 363-71.

14. Costa-Pereira, A.P., et al., The antiviral response to gamma interferon. J Virol, 2002. 76(18): p. 9060-8.