联合低分子肝素保胎病历分析

马惠卿 杨医通 刘灵娟 尹伟宁 刘晓玲 刘双娟

邢台市第九医院 055250

摘要：近年流产、胎停逐年增加，单一黄体酮保胎效果差，越来越多证据表明，母胎界面免疫系统平衡是妊娠得以成功的关键，各种诊断及治疗方案围绕开展，而如何调整母体状态达到平衡是我们所关注的。为此对我院保胎成功病例进行分析，明确诊断，及时有效治疗，满足患者生育愿望。首先除外男方因素如精液异常、染色体因素，对有不良孕产史患者进行检查，有CA125明显升高的患者，采用G-CSF联合低分子肝素保胎，并对保胎成功的病历进行回顾性分析，以提高临床医生对有不良孕产史病人的认识，提高诊断及治疗技巧。而有高危因素的妇女，如高血压、子宫内膜异位症等患者，受孕困难，妊娠丢失率明显增加，早诊断、早治疗是妊娠成功的关键。

关键词：子宫内膜异位症、不良孕史、CA125、G-CSF

临床资料:

患者刘xx,女性，33岁，既往体健，25岁结婚，男方体健，月经不规律，5天/40-50天，量较多，痛经+；孕4产2,2013年因子痫前期行剖宫产1次，新生儿存活；2015年“孕24周”胎停引产1次，未检查，具体原因不明；2017年“孕2月”胎停1次。

本次妊娠LMP2019-3-29，停经50+天出现腹部憋坠、阴道少量出血等症状，当地医生给予口服黄体酮保胎，症状无缓解，2019-5-29日来院测血压120/80mmHg，监测子宫动脉血流略升高，CA125明显升高344.85U/ML，25羟V-D 16.2ng/ml明显降低，β2糖蛋白抗体升高22.3RU/ML,血凝四项示：APTT38.9秒，血小板计数409*109/L，孕酮12ng/ml，血HCG 23835mIU/ML，诊断：1.宫内孕8+周第二胎孕4产2。2.先兆流产3.V-D缺乏4.不良孕产史 5.不典型抗磷脂综合征。建议上级医院做凝血、免疫等相关检查，患者及家属拒绝，故患者是否存在其他高危因素不确定。鉴于患者高危因素多，且2次胎停中有1次达中孕期，继续给黄体酮针20mg 1/日肌注，绒毛膜促性腺素2000U隔日1次肌注，给钙剂、骨化三醇、维生素E等口服；因血小板计数过高，患者未检测血小板聚集率，暂给阿司匹林肠溶片75mg每晚1/日口服，降低血小板聚集，降低子宫动脉血流阻力；患者APTT延长建议查狼疮抗凝物、凝血因子，进一步明确诊断， β2糖蛋白升高，有2次胎停病史，给予低分子肝素5000IU皮下注射 2/日，CA125明显升高，给G-CSF150ug隔日1次皮下注射，后孕酮、HCG上升，症状好转，停用绒毛膜促性腺素，12周停用黄体酮。

2019-6-23（孕12+1周） CA125下降至120.45U/ML，用3次G-CSF后停药，后复查CA125下降至19.94U/ML，效果理想。2019-6-23凝血结果正常，血分析示：血小板454*109/L，继续口服阿司匹林肠溶片。

孕14周时出现胃部不适，反酸等症状，于平乡县复查血分析血小板降至310*109/L,停用阿司匹林肠溶片，症状缓解。

1个月后自行停药，复查25羟V-D26.2ng/ml。

孕18周时孕妇自行停用低分子肝素约2周，期间再次出现阴道少量出血，复查β2糖蛋白23.5RU/ML,考虑患者有2次胎停病史，2次β2糖蛋白抗体阳性，抗磷脂综合征诊断成立，继续给予注射低分子肝素5000IU抗凝治疗，症状好转

孕24四维彩超、胎儿心脏彩超结果正常。

孕26周时复查， β2糖蛋白抗体正常自行停用低分子肝素，孕期一直口服钙剂。

至孕32周时出现羊水少，考虑与磷脂综合征造成的微循环障碍相关，给予低分子肝素5000IU 2/日皮下注射，2小时内喝水2000ml每天1次，5天后复查彩超羊水结果正常后停药。

孕37+周有产兆行二次剖宫产术，术中发现子宫后壁，及双侧卵巢均可见内膜异位病灶，结合患者有痛经病史诊断：子宫内膜异位症。术中娩1男婴，3600克，评分10分，孕妇产后平稳，继续抗凝治疗，随访至今2个月母婴无异常。

（使用G-CSF期间7天复查血分析1次，每个月查肝、肾功能1次，如白细胞高于25*109/L、肝功能异常，或出现发热、头痛、皮疹等情况停药，如白细胞高于25*109/L，延迟1-2天用药，期间无明显不适。）

讨论：

越来越多的研究表明，早期复发性流产与妊娠期特殊的免疫系统功能紊乱相关。 母胎界面免疫系统平衡，是妊娠得以成功建立及维持的重要条件。母胎界面免疫功能失调，是当前不明原因早期复发性流产的研究热点。本患者CA125明显升高，CA125是一组高糖蛋白，在细胞内合成，当细胞间的连接和基膜遭破坏分泌的CA125释放到血液中，大量存在于胎儿绒毛膜、羊水及母体蜕膜中，蜕膜细胞破坏、滋养细胞与蜕膜细胞分离，引起CA125水平升高，与早期流产及复发流产相关。CA125越高，蜕膜胎盘受损的程度越大，胎盘剥离的面积越大。

G-CSF对滋养细胞和蜕膜细胞有保护作用，抑制蜕膜细胞破坏及滋养细胞与脱膜细胞分离，从而降低CA125. G-CSF受体存在于胎盘细胞、滋养细胞和颗粒黄体细胞。可以促进胚胎的生长及植入，优化胚胎，促进胎盘的生长，调节子宫内膜基质细胞活化数目，促进人卵泡颗粒细胞、胎盘及子宫内膜细胞生长发育，增加子宫内膜厚度，促进滋养层细胞生长，加快胎盘的代谢，增强T细胞免疫耐受的发生，是子宫内膜重塑过程中，子宫环境与胚胎生长同步进行的调节因子，并可抑制化学因素引起的胎儿异常。

本病人第一次妊娠为子痫前期，其发生与胎盘浅着床，及炎症免疫过度激活相关。第二、三次妊娠均胎停，患者自诉既往体质较差，怀孕较困难，可能与年龄增加，身体应激状态下降，自身协调免疫功能差，CA125异常释放，激素紊乱、子宫内膜异位症、磷脂综合症相关。本次妊娠成功，得益于疾病的早期诊断，早期治疗，改变了绒毛的侵袭途径，G-CSF可以降低CA125水平，并有协同免疫作用，低分子肝素可有效应用于磷脂综合征治疗，抗凝及抑制抗体的产生效果良好，G-CSF联合低分子肝素应用，提高了保胎的成功率。据统计，约有80%复发流产、胎停发生在妊娠前三个月，如果将有不良妊娠史的孕妇查找可能存在的原因，进行针对性的管理，可以满足一部分人群生育的愿望，但需要系统的管理，减少严重并发症的发生，也需高度警惕早期胎膜早破、生长受限、羊水过少、胎儿窘迫、死胎等情况发生。

如果我们可以把既往不良孕产史的人群，在有生育愿望时，进行有效的诊断及治疗，近期来说可以满足育龄夫妻对生育的愿望。如果能对其跟踪管理，定期做针对性的体检，会减少远期严重并发症的发生，提升她们远期生活质量。

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2. 唐相靖.外周血中性粒细胞联合IL-10对复发性流产G-CSF的疗效评估价值 郑州大学[D]. 2019（07）

3. 孙倩.低分子肝素治疗不明原因复发性流产研究进展 海南医学[J].2019（04）

4. 马丽娜.低分子肝素对抗子宫内膜抗体环境中滋养细胞增殖与凋亡能力的调节作用 现代妇产科进展[J].2011（04）

5. 鲍云云.早期妊娠、流产、异位妊娠的血CA125值的对比研究 中国妇幼保健[J].2011（18）

6. 卢青虎.血清PRL、β-hCG及CA125联合检测预测先兆流产保胎治疗结局中国计划生育血杂志[J].2019（07）