环境高温影响脑认知功能研究进展

刘津秀

沈阳师范大学 生命科学学院，辽宁省沈阳市 110034

摘要：全球变暖导致的平均气温升高和夏季高温危害着人类和动物的生命健康，环境高温会造成热应激反应改变生理平衡甚至病理反应。大脑因其高代谢活动温度要高于核心体温，因此更容易受到环境高温影响。对于高温生理和病理改变已经有了相关研究基础，本文综述了热应激反应对中枢神经系统的体内和体外研究以及其主要作用途径，为环境高温下大脑功能保护提供理论基础。

关键词：热应激；神经炎症；氧化应激

全球气候进入变动期，平均气温上升，极端温度出现次数加剧。环境高温对人类生产生活和动物的健康与多样性产生了严重影响，环境高温是一种自然应激源，应激调节系统作为生物体保守的系统之一能帮助机体迅速应对变化的环境。中枢神经系统是机体生理代谢和行为认知的调控中心，在以往的研究中，关于热应激导致的机体生理和病理改变已经被广泛研究 ^[1]，其中，热应激对中枢神经系统的损伤一直是研究的重点，神经生物学研究显示行为表型的改变和中枢系统结构和功能之间具有密切关系。学习记忆和认知行为是大脑的重要功能，海马作为大脑边缘系统的一部分是学习记忆和认知相关的重要脑区，研究显示，热应激会损害海马神经元可塑性从而影响学习记忆和认知行为^[2]，本文从神经元兴奋性、神经炎症和神经凋亡三个方面综述了热应激损伤大脑海马神经元结构和功能的途径，以及抗炎药物和热休克蛋白对于神经元细胞热防御的潜在作用。

1高温导致海马神经元过度兴奋

大脑兴奋性的增加似乎在高温诱导的脑损伤中起着重要作用，兴奋性和抑制性氨基酸之间的平衡对于高温下细胞损伤或细胞存活率是至关重要的。急性热应激（38°C）显著增加大鼠大脑兴奋型氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸水平，而抑制型氨基酸如γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸浓度降低，从而提供了兴奋性神经递质的转变。急性高温（37-39°C）会首先降低大鼠全身谷氨酸水平，而进一步升高温度（42°C）可显著提高循环谷氨酸浓度^[3]。谷氨酸浓度增加与神经细胞的突触活性相关，表明高温下大脑的兴奋性更高。

热暴露期间海马中可能通过广泛的GABA能神经元间网络导信号异常致GABA释放增加，高温下在海马中发现GABA能突触传递减少。大鼠CA1锥体细胞高温过程中，γ-氨基丁酸A型受体（GABAA)介导的CA1锥体细胞和DG颗粒细胞中抑制性突触后电位峰值幅度降低。γ-氨基丁酸B型受体（GABAB）主要在GABA能突触外被发现，γ-氨基丁酸释放的减少，以及γ-氨基丁酸摄取的增加，大大减少了GABAB受体可以获得的γ-氨基丁酸。高温（40°C）显著降低CA1和DG两者神经元的GABAB的突触后电位峰值^[4]。谷氨酸水平的升高与GABA水平的降低会导致海马中神经元兴奋增强以及抑制效应被大大降低，导致兴奋性神经毒性增加诱导的细胞损伤，抑制性神经递质的减少不能中和中枢神经系统的兴奋作用，从而诱导细胞兴奋性中毒损伤^[5]。

2高温导致海马神经炎症反应

在人类和实验动物的研究中均显示热应激导致的认知障碍可能与成年小鼠海马区神经炎症有关。神经炎症是中枢神经系统内细胞的急性或慢性反应，包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等。尼氏染色的冠状脑切片显示，热应激显著降低神经元密度CA1和CA3锥体细胞层，小鼠海马CA3区突触素免疫反应随高温时间增加而降低^[6]。中枢或外周LPS诱导的小胶质细胞激活已被证明可以抑制海马神经发生，长期的高温导致的海马突触损伤可能是由于高温引发的神经炎症激活中枢神经系统的神经胶质细胞，胶质激活增殖、迁移到受损区域并诱导促炎分子。

小胶质细胞的激活会释放促炎因子，其中NO作为重要的气体分子信号在胞间信息传递中其重要作用，胞内NO的合成需要一氧化氮合酶（NOS）的介导，iNOS是NOS其中一种亚型，在产生大量的免疫和炎症反应后表达，高温导致的神经炎症损害学习记忆和海马神经元可塑性与iNOS的表达增强有关，通过给予iNOS抑制剂可改善创伤应激诱导的突触可塑性和记忆缺陷^[7]。星形胶质细胞被激活的一过程被称为星形胶质细胞增生，伴随多种介质释放，包括促炎和抗炎的细胞因子、神经营养因子和活性氧，它们介导神经保护或神经毒性作用，如白细胞介素（IL-1β）和肿瘤坏死因子（TNF-α）被认为是促进神经毒性，而其他的包括IL-6和转化生长因子起神经保护作用。急性损伤和神经炎症反应通常是短暂的，不太可能损害神经元的存活，长期高温下引发慢性神经炎症可能是损伤认知或引发神经系统疾病的原因^[8]。急性反应部分是由前列腺素介导的负反馈通路解决的，该通路降低了IL-1β和TNF-α水平，急性神经炎症被认为对中枢神经系统有益，因为它倾向于减少进一步的损伤，并有助于损伤组织的修复。另一方面，慢性神经炎症长期产生神经炎症介质，慢性炎症被认为对神经元有不良作用

^[9]。小胶质细胞和星形胶质细胞释放的IL-1β和TNF-α与各自的受体结合，并上调一些基因的转录级联反应和通过核因子NF-κB通路释放环氧化酶 （COX-2）^[10]。IL-1β和TNF-α通过核因子NF-κB或激活蛋白（AP-2）调控许多基因的转录，包括各种细胞类型中的级联反应，过量的TNF-α、IL-1β已经被证明通过激活促凋亡因子损害神经元。

此外，某些脑损伤后过度激活的小胶质细胞释放的促炎细胞因子，通过调节新生神经元的增殖、分化、存活以及与现有神经网络的整合来特异性抑制成年神经发生^[11]。通过抗炎药二甲胺四环素治疗热应激动物，结果显示药物处理组缓解了被动回避测试中显示的记忆降低，提示抗炎药物可能缓解长期热应激下大脑功能损伤。

3环境高温与细胞氧化损伤

一般来说，神经元的死亡可分为坏死和凋亡两种模式。凋亡在体内起着重要的调节作用，它不仅保证了机体的正常发育，维持了稳定的内环境，而且还影响着肿瘤的发生和发展^[12]。高温是一种强氧化应激诱导物，高温暴露会降低神经元细胞抗氧化超氧化物歧化酶的表达和活性，诱导细胞凋亡^[13]。热诱导的氧化应激伴随细胞内的热防御系统热休克蛋白（HSPs）的上调，HSPs是一种分子伴侣，可以保护蛋白质免受环境应激或各种疾病引起的错误折叠和聚集。热应激能迅速激活热休克转录因子（HSFs），诱导HSP70和HSP40的形成，因此HSF作为主要的细胞生存信号分子能重新折叠变性蛋白，保护细胞免受热应激损伤。热应激通过血红素调节的eIF2激酶（HRI）途径诱导真核启动因子（eIF2α）磷酸化^[14]，并抑制HSF介导的热休克反应。热应激虽然激活了HSP40和70 mRNA的表达，但没有增加其产物，在eIF2α磷酸化减少后热休克反应才得以恢复^[15]，证明高温下氧化应激介导的eIF2α磷酸化导致的翻译阻滞减少HSP70的翻译，这意味着热休克反应被抑制，氧化激信号抑制热应激下的HSPs发挥效应，损害并加剧热诱导细胞凋亡。

高温还会通过损伤线粒体直接激活细胞凋亡通路。在42°C体外热暴露中，前一小时神经元的耗氧量上升，这是由于热应激导致的代谢加速，而第二个小时开始耗氧量开始降低，提示线粒体呼吸复合酶受损。热应激增加线粒体泄漏电导引发细胞凋亡主要与两个凋亡通路相关：Caspase-3和Bcl-2通路。Caspase-3被认为是重要的凋亡信号，因为它的激活是不可逆凋亡阶段的标志^[16]。在热诱导的线粒体功能障碍伴随Caspase-3激活和凋亡信号通路被认为是热诱导大鼠神经元凋亡的潜在机制。Bcl-2和Bax是Bcl-2蛋白家族的重要成员，Bax升高可促进细胞凋亡，Bcl2升高可抑制细胞凋亡。Pagliari等人^[17]发现热应激线粒体出现Bax上升，促凋亡蛋白增强，抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，提示热应激增加了神经元细胞氧化应激水平直接或间接诱导细胞凋亡。

4 结语

高温造成的热应激反应在短期内通过引发神经兴奋性中毒和诱发细胞凋亡降低海马中成熟神经元数量，损伤具有潜在增殖能力的神经干细胞。在长期高温下会造成神经炎症反应，持续地激活小胶质细胞和神经胶质细胞会损伤神经元突触结构，胶质细胞分泌的促炎因子调控神经元胞内信号抑制神经元增殖、分化和诱发凋亡。外源补充抗炎药物可以缓解热应激带来的神经损伤，细胞热防御机制中HSPs的上调有效抵御热应激损伤。增强HSFs的表达和HSPs转录可能是应对热应激造成中枢系统损伤的有效方式，对于HSPs进一步的研究在高温导致的疾病攻克中具有重要意义。

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