氧杂环丁烷衍生物的合成及应用研究进展

王诗媛，查佩佩，乔浪，董伊雪，张改琴，刘斌 *

1.陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046

摘要：氧杂环丁烷是一类杂环化合物，其空间结构的优势，在材料和药物合成方面具有非常重要的作用。本文综述了氧杂环丁烷化合物的合成方法及在有机合成与药物分子中的应用。

关键词：氧杂环丁烷；衍生物；合成；应用

氧杂环丁烷是一种四元环醚类化合物，其结构中含有一个氧原子，其衍生物在自然界中存在广泛；其特殊的空间结构在药物合成中发挥重要的作用，是许多合成药物中重要的基团，也是一部分具有生物活性的天然产物的最基本的结构。其衍生物在药物、生物和材料等方面表现出特有的优势，让其在医药和材料方面应用广泛^[1-2]。在新药的开发中，氧杂环空间结构的优点存在着巨大的潜力以及广阔的发展前景。氧杂环丁烷类衍生物大多数具有药物活性和生理活性，氧杂环丁烷结构的特性在药物先导体的筛选以及优化方面都起到了指导性的优化。正是氧杂环丁烷衍生物的大量应用，引起了越来越多的有机化学家和药物化学家的关注，在一定程度上促进了氧杂环丁烷化学的发展。随着人们对这方面的进一步研究，其氧杂环丁烷结构的功能进一步的挖掘，会对药物发展和人类健康做出更大的贡献。

1 氧杂环丁烷化合物的合成

由于氧杂环丁烷化合物特殊的化学结构，使其在药物和有机合成中得到广泛的运用，这一类化合物的研究是当前的研究热点，不少学者在有机化学和药物化学领域对此特别关注。本文简要介绍一些常见的氧杂环丁烷类化合物的合成。

1.1 以1-乙酸基环己烷甲酰氯为原料合成

通过对重氮甲酮酸催化分解的方法合成3-羰基氧杂环丁烷类化合物。首先是1-乙酸基环己烷甲酰氯与重氮甲酮提供相应的α-重氮甲酮在乙醚溶液中进行反应，然后以甲醇为溶剂，产物再与KOH进行反应，最后再与乙酸反应，得到目标产物^[3]。

1.2 以三羟甲基乙烷为原料合成

3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇是氧杂环丁烷类中最基础的单体。其分子中含有羟基，可以进行酯化、卤化、醚化、酯交换反应，单体去除卤化氢、甲醇和水，可以用做其它氧杂环丁烷化合物的前体。有关研究以三羟甲基乙烷，碳酸二甲酯为原料合成该单体^[1]。

1.3 以2, 2-二溴甲基丙醇为原料合成

以2,2-二溴甲基丙醇为原料，在无水乙醇溶液中，与氢氧化钠发生闭环反应，得到3-甲基-3溴甲基-氧杂环丁烷，其反应工艺简单，原料廉价易得，产物实用性广，对环境污染小等优点^[4]。

1.4 以双氯甲基酮为原料合成

以双氯甲基酮为原料，在甲醇钠作用下醇解后，通过加热水解进行闭环水解，最终在酸性环境中水解得到3-氧杂环丁酮^[6]。该方法以双氯甲基酮为原料，总收率高，但是双氯甲基酮是一种剧毒品，在购买、运输、使用过程中有很大的风险，不适合大型生产。

1.5 以氯乙酰氯为原料合成

用其它原料合成重氮酮，用原料氯乙酰氯和重氮甲烷在碱性条件下，通过水解重氮酮，水解物质再经过闭环反应，可以得到3-氧杂环丁酮。反应中会使用重氮甲烷。重氮甲烷在加热、着火、摩擦和撞击时会引起爆炸。在最后一步，反应会产生大量的氮气，造成一定的爆炸危险。因此，该方法在生产过程中存在较大的安全隐患，不适合中试放大。

2 氧杂环丁烷化合物的应用

2.1 氧杂环丁烷在有机合成中的应用

氧杂环丁烷具有其特殊的空间结构，其结构的环张力大，容易在亲核试剂、亲电试剂、酸、碱、或金属催化剂的作用下，进行重排、开环、扩环等反应^[5]。

2.1.1 开环反应

氧杂环丁烷在有机锂试剂、格氏试剂和有机汞试剂的作用下进行开环反应。易发生在氧原子位阻小的一侧发生亲核性开环。在不对称氧杂环开环反应中，有机锂试剂主要攻击氧原子空间位阻较小的一侧，空间效应在攻击过程中起主要作用。亲核试剂在攻击替换较少的氧环碳原子的过程中，原料中手性中心应保持稳定。但是手性碳原子取代基有时会改变优先级顺序。但是由于手性碳原子取代基有时会改变优先级顺序，会使其构型发生变化。

2.1.2 扩环反应

含吸电子基团的重氮化合物和金属催化剂铑或者铜的催化作用下使氧杂环丁烷结构开环；在金属催化剂的催化下，重氮化合物可以先形成金属卡宾，再与杂环丁烷中的氧原子发生反应生成碳氧叶立德，再进行Stevens重排反应，得到四氢呋喃衍生物。

2.1.3 自由基开环偶联反应

2-苯基-2-甲基氧杂环丁烷在二氯二茂钛和锰的作用下，得到钛氧自由基，钛氧自由基的表现与典型的自由基相似。四元类钛氧自由基的四元开环反应发生在氧杂环丁烷结构中具有高空间位阻的氧原子一侧，自由基转移到碳原子上，最终得到二聚产物。

2.2 氧杂环丁烷在药物分子中的作用

氧杂环丁烷母核结构可以作为活性基团的生物电子等排体，将氧杂环丁烷结构引入药物分子结构中，其化学分子的刚性不仅可以增强，还可以拥有良好的水溶性、降低毒性，代谢的稳定性等作用

^[6]。研究发现，用氧杂环丁烷的螺环结构取代环丙沙星的哌嗪基，得到的氧杂环丁烷衍生物与环丙沙星二者在抑制金黄色葡萄球菌时所需要的物质浓度一样，而氧杂环丁烷化合物在人体代谢过程中基本上是稳定的。目前，已经有大量的含有氧杂环丁烷结构的药物分子已经上市，如口服SYR抑制剂Lanraplenib、第二代酪氨酸激酶抑制剂Crenolanib、胰脂肪酶抑制剂Orlistat等。

3结论

氧杂环丁烷作为一类重要的氧杂环化合物，在有机合成及药物合成方面具有非常重要的作用。本文综述了氧杂环丁烷化合物的合成和应用研究进展，对于含氧杂环化合物及药物分子的设计合成研究具有一定的参考意义。

参考文献

[1] 汪鲁焱. 阳离子光固化单体氧杂环丁烷的合成及表征[D]. 武汉工程大学, 2018.

[2] Labnetwork. 氧杂环丁烷作为电子等排体在药物分子设计中的应用[OL]. 看点快报, 2019.

[3] 吕芳顺. 金催化合成3-羰基氧杂环丁烷类化合物新方法研究[D]. 湖南大学, 2011.

[4] 董军, 甘孝贤. 3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷的合成[J]. 火炸药学报，2007，030(006): 41-43, 47.

[5] 阳葭, 杨琛. 3-氧杂环丁酮的应用及其合成方法[J]. 化工技术与开发，2017，46(10): 43-44.

[6] Bull J A, Croft R A, Davis O A, et al. Oxetanes: recent advances in synthesis, reactivity, and medicinal chemistry[J]. Chemical reviews, 2016, 116(19): 12150-12233.

基金项目：2020年陕西省大学生创新创业项目（“3-仲氨基氧杂环丁烷-3-腈衍生物合成及体外抗肿瘤活性研究”）（No. S202013123012）。

作者简介：王诗媛（1999-），女，重庆市铜梁区人，药学专业本科生，E-mail：[e-mail]。

通讯联系人：刘斌（1982-），男，讲师，研究方向：药物分子设计合成. E-mail: [e-mail]