GnRHa对化疗引起的卵巢损害的保护作用

罗素芳蒋凤艳

罗素芳蒋凤艳(广西医科大学第一附属医院妇产科广西南宁530021)

【摘要】大部分化疗药物对卵巢具有毒性作用,引起卵巢功能不同程度的损害，甚至出现卵巢功能早衰（POF）、丧失生育功能，这严重影响了患者的生活质量。近年研究结果表明促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）对防止化疗引起的性腺损伤起到保护作用，现就化疗对卵巢的损害和GnRHa对化疗中卵巢的保护作用及机制的研究进展进行综述。

【关键词】化疗卵巢损害促性腺激素释放激素激动剂

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）12-0358-02

生育年龄的妇女患癌症的数量不断增加，被诊断患有乳腺癌的妇女中，年龄小于40岁的女性占25％[1]。随着现代疾病诊断技术及治疗水平的不断提高，癌症患者的生存率及生存时间有了显著提高。化疗是大部分恶性肿瘤的重要治疗方法，然而绝大部分化疗药物会引起卵巢功能不同程度的损害，甚至出现卵巢功能早衰（POF）、丧失生育功能，这些严重影响了患者的生活质量。因此在女性育龄期癌症患者的治疗中，保护卵巢内分泌功能以及生育功能受到越来越多的关注。近年研究结果表明促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）对防止化疗引起的卵巢损伤有保护作用，现就化疗对卵巢的损伤及GnRHa在化疗中对卵巢的保护作用及可能的机制进行综述。

一化疗药物对卵巢的损害

1.1化疗药物导致卵巢功能损害的临床表现

绝大部分化疗药物对卵巢有毒性作用，其对卵巢的损伤是不可逆的。因为卵巢生殖细胞的数目，从胎儿时期起就固定了,当卵巢内的原始卵泡数量降至一定数量时就会发生自然绝经。而化疗药物破坏了有限的卵泡，组织学研究表明，化疗可导致卵泡的破坏、减少以及卵巢血管、间质的纤维化，最终出现卵巢重量减少，储备功能下降，甚至卵巢萎缩等，致使促性腺激素的增加和雌二醇水平降低，从而引起月经不规则、闭经，过早绝经，不孕不育以及出现潮热、情绪改变、盗汗、骨质疏松等更年期症状。有相关报道，经历过化疗的绝经前女性，有64%在停止化疗后曾出现一项或多项卵巢功能衰竭的症状[2]。几个临床研究也已经证明，接受全身性化疗的绝经前女性，发生与化疗相关性闭经达30-76%[3]。即使患者最终没有出现闭经，月经正常维持着，但仍面临不孕不育的风险。

1.2化疗药物对卵巢功能的影响因素

各种化疗药物对卵巢的影响是不同的，其取决于使用的药物的种类、剂量、使用时间，以及患者的年龄等因素。最常见的卵巢功能损害相关药物分为三个类别：（1）对卵巢损害作用最大的非细胞周期特异性药物，如环磷酰胺（CTX）等烷化剂。大部分化疗药物对分裂中的细胞损害较大，而烷化剂为非细胞周期特异性药物，还可同时作用于原始卵泡的卵母细胞和颗粒细胞，损耗原始卵泡和（或）干扰卵泡的成熟。(2)对卵巢损害作用很小的细胞周期特异性药物，如氨甲喋呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤等。（3）对卵巢损害作用中等的药物，如阿霉素、博来霉素、长春新碱、顺铂、胞嘧啶和阿糖胞苷等。化疗药物对卵巢的损伤与其药物的累积使用剂量成正比。环磷酰胺已被证明对卵巢损害存在剂量依赖性[4]。Goldhirsch等报道，乳腺癌患者用1个疗程的CMF化疗方案，POF的发生率为10%～33%，6个疗程后上升为33%～81%（环磷酰胺累积剂量为8400mg/m2），12个疗程后高达61%～95%（环磷酰胺累积剂量为16800mg/m2）[5]。且随患者年龄增大，其卵巢功能受化疗药物的影响越严重。menger的研究显示，环磷酰胺治疗的系统性红斑狼疮患者，卵巢衰竭发生率30岁以下低于50%，30～40岁之间的发生率约60%[6]。

1.3化疗药物对卵巢损害的机制

化疗药物对卵巢损害的机制尚未完全明确，研究提示可能从以下几个方面产生作用。（1）化疗药物对卵巢细胞的直接毒性作用，而且分裂活跃的细胞对细胞毒性药物更加敏感，化疗药物对卵泡的直接毒性作用又刺激了卵泡的异常生长，从而加速化疗药物对卵泡的破坏，这形成了恶性循环。（2）化疗药物可损伤卵巢血管以及引起卵巢间质纤维化。（3）化疗药物可能会导致染色体畸变,如基因缺失、DNA重组,最终可导致胚胎死亡[3]。（4）化疗药物可能存在额外的潜在破坏机制，它加速细胞凋亡，这些变化最终可能导致卵巢老化[7]。

二GnRHa对卵巢的保护作用

目前对化疗病人卵巢保护的方法有胚胎的冷冻保存、卵母细胞的冷冻保存、卵巢组织的冷冻保存、卵巢移植以及GnRHa的应用等。由于卵母细胞的冷冻保存后的怀孕率低下，以及有人担心卵巢组织的冷冻保存、卵巢移植有组织恶变的风险，因此这些方法目前仍处于实验性阶段。而胚胎的冷冻保存对于未婚无伴侣的女性难以实施，且要取得胚胎，首先需要激素药物促排卵，这至少需要2周时间，使需要化疗的患者错过了最佳治疗时间。相比之下，在这些保护这些战略中，使用GnRHa侵害性更小，更简单易行。

2.1GnRHa生物作用

GnRHa是对天然的GnRH进行修饰，改变了GnRH的第六位和第十位氨基酸，使GnRHa具抗降解性，并增加它的半衰期和受体占用的时间。因此GnRHa保持有GnRH相同的生物活性，且更耐降解酶，并与GnRH受体具有较高的亲和力。首次给药初期，GnRHa具有短暂刺激FSH和LH升高的作用，使卵巢性激素短暂升高。持续应用后，则垂体受体被全部占满和耗尽，垂体脱敏，对GnRHa不再敏感，使FSH和LH大幅下降,导致卵巢激素水平下降达青春期前激素水平，出现短暂性的闭经。

2.2GnRHa对卵巢的保护效果

1985年，Ataya首次在大鼠模型中观察到长效GnRHa对环磷酰胺导致的卵泡耗竭有显著的保护作用[8]。在猕猴模型上对化疗剩余的卵泡进行组织学评估的前瞻性研究中[9]，经过烷化剂单独或烷化剂联合GnRHa处理后，评估两组的卵泡损失情况，环磷酰胺组约损失64.6%原始卵泡，相比之下，环磷酰胺联合GnRHa只有28.9%的卵泡损失。研究人员最终得出结论，使用GnRHa联合治疗对环磷酰胺引起的猕猴卵巢功能损害有保护作用。

最近发表的四个meta分析得出的结论也是化疗联合使用GnRHa对防止化疗引起的卵巢功能损害是有保护作用的，减少POF的发生风险[10-13]。第一个meta分析表示，化疗联合使用GnRHa对保存卵巢功能和生育功能上均有显着的作用，增加68％的卵巢功能保留率，用GnRHa联合治疗的妇女中，22％实现了妊娠，相比之下，不使用GnRHa的妇女的妊娠率只有14％[10]。该meta分析得出的结论是化疗联合GnRHa治疗，对化疗引起的卵巢功能损害有显著的保护作用，并能够最终实现怀孕。第二个meta分析得出的结论是GnRHa有效地减少闭经，联合GnRHa治疗的妇女比单独化疗的妇女，怀孕率较高[11]。在Kim等的meta分析，也得出了同样的结论，并建议使用GnRHa联合化疗的治疗方法来保护卵巢功能，减少卵巢发生化疗相关性损害[12]。第四个对临床随机对照试验（RCT）的meta分析得出相似的结论，化疗联合GnRHa治疗显著减少POF的发病率[13]。

2.3GnRHa对保护卵巢功能的机制

GnRHa对化疗相关性卵巢损伤的保护机制尚未明确，尽管许多动物的研究表明，GnRHa可保护原始卵泡,但是其对原始卵泡的确切保护机制仍是未知数。目前研究GnRHa对卵巢保护有几种潜在的机制，其中包括（1）GnRHa使垂体达到脱敏状态，抑制FSH的分泌，使更多的原始卵泡处在“休眠”状态，减少了化疗药物对其的损害。（2）GnRHa减少子宫、卵巢的血流灌注量。GnRHa使垂体性腺脱敏，这可能会使卵巢血流灌注减少，从而减少卵巢接触的化疗药物量，最终降低化疗对卵巢功能的损害。（3）GnRHa对卵巢的直接保护作用。GnRHa可减少细胞凋亡，这个保护作用不依赖于GnRHa促使的LH、FSH分泌不足的内分泌环境。Imai等证明了这一观点，他们发现GnRHa可直接延缓阿霉素导致的卵巢颗粒细胞的损害[14]。（4）GnRHa可能上调抗凋亡因子如鞘氨醇-1-磷酸[15]，从而减少卵巢细胞的凋亡。目前，这些机制尚处于假设阶段，还未得到进一步的证实，仍需要做更深入的研究。

2.4GnRHa联合化疗药物的使用方法

GnRHa口服给药时，药物易被胃肠道消化破坏。高剂量GnRHa通过的皮下注射（SC）或者肌肉注射（IM），在临床上均能观察到的治疗的效果。现市场上常用的GnRHa药物有亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林等。Fraser的研究发现比较采用短效的布舍瑞林和其他三个长效亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林的效果试验中，四个GnRHa效果没有发现任何差异,他们具有相同的抑制能力[16]。

GnRHa首次给药初期，GnRHa短暂的刺激使FSH和LH升高，即出现“点火效应[17]”。Broekmans等发现，单次给予曲普瑞林（长效），无论用药时间是在黄体中期或早卵泡期，用药后48小时内LH和FSH迅速上升到峰值，一周后激素降至正常水平,2周的时间内下降到性腺抑制水平，垂体和卵巢抑制状态一直被保持到用药后第8周[18]。大约有75％的女性表现4周时间的性腺功能减退，几乎所有妇女呈现8周的渲染[19]。而首次给药初期FSH和LH的升高使原始卵泡分裂、发育，更加易受化疗药物的损害，因此GnRHa首次的用药时间应在化疗前7-14天，最好提前14天,使垂体达到脱敏状态，卵巢功能充分受到抑制。之后每28天一次，直到化疗结束。

在长期使用GnRHa药物的主要副作用是性腺功能低下症，包括潮热、烦躁、头痛、皮肤干燥和性欲下降、阴道干涩以及骨矿物质流失等。但是，这些症状均在停药后自行消失。

目前认为，GnRHa对化疗引起的卵巢损伤具有一定保护作用，可降低POF的发生率，并可能对年轻女性的生育功能具有保护作用。但仍需要更大型、随访时间更长以及更加精心设计的随机对照试验对GnRHa预防化疗引起的卵巢损伤进行研究。

参考文献

[1]FrancoJGJr,OliveiraJB,PetersenCG,etal.AdjuvanttherapywithGnRHagonists/tamoxifeninbreastcancershouldbeagoodcouncilforpatientswithhormonereceptor-positivetumoursandwishtopreservefertility.MedHypotheses.2012.78(4):442-5.

[2]BinesJ,OleskeDM,CobleighMA.Ovarianfunctioninpremenopausalwomentreatedwithadjuvantchemotherapyforbreastcancer.JClinOncol.1996.14(5):1718-29.

[3]MeirowD,BiedermanH,AndersonRA,etal.Toxicityofchemotherapyandradiationonfemalereproduction.ClinObstetGynecol.2010.53(4):727-39.

[4]FleischerRT,VollenhovenBJ,WestonGC.Theeffectsofchemotherapyandradiotherapyonfertilityinpremenopausalwomen.ObstetGynecolSurv.2011.66(4):248-54.

[5]GoldhirschA,GelberRD,CastiglioneM.Themagnitudeofendocrineeffectsofadjuvantchemotherapyforpremenopausalbreastcancerpatients.TheInternationalBreastCancerStudyGroup.AnnOncol.1990.1(3):183-8.

[6]MangerK,WildtL,KaldenJR,etal.Preventionofgonadaltoxicityandpreservationofgonadalfunctionandfertilityinyoungwomenwithsystemiclupuserythematosustreatedbycyclophosphamide:thePREGO-Study.AutoimmunRev.2006.5(4):269-72.

[7]MeirowD,DorJ,KaufmanB,etal.Corticalfibrosisandblood-vesselsdamageinhumanovariesexposedtochemotherapy.Potentialmechanismsofovarianinjury.HumReprod.2007.22(6):1626-33.

[8]AtayaKM,McKannaJA,WeintraubAM,etal.Aluteinizinghormone-releasinghormoneagonistforthepreventionofchemotherapy-inducedovarianfollicularlossinrats.CancerRes.1985.45(8):3651-6.

[9]AtayaK,RaoLV,LawrenceE,etal.Luteinizinghormone-releasinghormoneagonistinhibitscyclophosphamide-inducedovarianfolliculardepletioninrhesusmonkeys.BiolReprod.1995.52(2):365-72.

[10]ClowseME,BeheraMA,AndersCK,etal.OvarianpreservationbyGnRHagonistsduringchemotherapy:ameta-analysis.JWomensHealth(Larchmt).2009.18(3):311-9.

[11]Ben-AharonI,Gafter-GviliA,LeiboviciL,etal.Pharmacologicalinterventionsforfertilitypreservationduringchemotherapy:asystematicreviewandmeta-analysis.BreastCancerResTreat.2010.122(3):803-11.

[12]KimSS,LeeJR,JeeBC,etal.Useofhormonalprotectionforchemotherapy-inducedgonadotoxicity.ClinObstetGynecol.2010.53(4):740-52.

[13]BedaiwyMA,Abou-SettaAM,DesaiN,etal.Gonadotropin-releasinghormoneanalogcotreatmentforpreservationofovarianfunctionduringgonadotoxicchemotherapy:asystematicreviewandmeta-analysis.FertilSteril.2011.95(3):906-14.e1-4.

[14]ImaiA,SugiyamaM,FuruiT,etal.Directprotectionbyagonadotropin-releasinghormoneanalogfromdoxorubicin-inducedgranulosacelldamage.GynecolObstetInvest.2007.63(2):102-6.

[15]BlumenfeldZ.Howtopreservefertilityinyoungwomenexposedtochemotherapy?TheroleofGnRHagonistcotreatmentinadditiontocryopreservationofembrya,oocytes,orovaries.Oncologist.2007.12(9):1044-54.

[16]FraserHM,BairdDT.ClinicalapplicationsofLHRHanalogues.BaillieresClinEndocrinolMetab.1987.1(1):43-70.

[17]UemuraT,ShirasuK,SakakibaraH,etal.RegulationofLHbetasubunitmRNAinimmaturefemaleratsduringGnRHagonisttreatment.EndocrinolJpn.1990.37(5):695-702.

[18]JannuzzoMG,DiSE,SpinelliR,etal.Estrogensuppressioninpremenopausalwomenfollowing8weeksoftreatmentwithexemestaneandtriptorelinversustriptorelinalone.BreastCancerResTreat.2009.113(3):491-9.

[19]HornsteinMD,SurreyES,WeisbergGW,etal.Leuprolideacetatedepotandhormonaladd-backinendometriosis:a12-monthstudy.LupronAdd-BackStudyGroup.ObstetGynecol.1998.91(1):16-24.

课题:

广西科技厅课题：桂科攻10124001A-43，

广西卫生厅重点课题项目：重2010022，