盐酸维拉帕米缓释片的工艺制备与体外释放

余春梅周成林李贵香陈兰蒲道俊

余春梅周成林李贵香陈兰蒲道俊(通讯作者)

(西南药业股份有限公司重庆400038)

【摘要】目的：制备盐酸维拉帕米缓释片，筛选出最佳处方工艺，并进行体外释放度考察。方法：采用正交试验设计，确定盐酸维拉帕米缓释片的最佳处方工艺，并测定其体外释放度。结果：盐酸维拉帕米缓释片处方：盐酸维拉帕米120mg，羟丙甲纤维素（HPMC，K15M）200mg，维晶纤维素60mg，3%HPMCE15醇溶液适量，硬脂酸镁3mg，盐酸维拉帕米缓释片体外释放曲线符合Higuchi方程（r=0.9909）。结论：本研究制备的盐酸维拉帕米缓释片具有良好的释药效果。

【关键词】盐酸维拉帕米片处方工艺体外释放度

【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）36-0045-02

StudiesonthePreparationTechnologyandinvitroReleaseRateofVerapamilHydrochlorideSustained-releaseTablets

YUChun-mei?，ZHOUCheng-lin，LIGui-xiang，CHENLan，PUDdao-jun?

（1InstituteofSouthwestPharmaceuticalCompanyLtd.,Chongqing400038）

【Abstract】Objective：ToprepareVerapamilHydrochlorideSustained-releaseTablets,andtooptimizethebestformulatechnologyandinvestigatethereleaserateinvitro.Methods：Usingtheorthogonaltestdesigntodeterminetheoptimumpreparationtechnologyanddeterminethereleaserateinvitro.Results:theformulationofVerapamilHydrochlorideSustained-releasetabletsincludedVerapamilHydrochloride(120mg),HPMCK15M200mg,3%ethanolsolutionofHPMCE15appropriateamount,andmagnesiumstearate3mg.ThereleaseprofileofVerapamilHydrochloridesustained-releasetabletsobeyedHiguchiequation（r=0.9909）.Conclusion：ThereleaserateofVerapamilHydrochloridesustained-releasetabletspreparedinthisstudyhasagoodsustainedreleaseeffect.

【Keywords】VerapamilHydrochlorideSustained-releaseTabletsPreparationTechnologyReleaseRateinvitro

盐酸维拉帕米为钙离子拮抗剂。通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流，发挥其药理学作用，但不改变血清钙浓度。钙拮抗剂无明显耐药性，其降压效力是剂量依赖性，不引起立位或体位低血压，对低肾素患者的降压作用较显著，老年人较为适宜[1]。最新研究表明：维拉帕米可诱导人肝星状细胞（Hepaticstellatecells，HSCs）凋亡，增强Bax的表达[2]。

高血压需要长期服药，特别对中老年人，不仅生活上带来麻烦，而且还可能造成患者少服或漏服，从而影响疗效。因此，研制高血压类缓释片，可以减少服药次数，药物作用更持久，血药浓度更平稳，避免峰谷现象，从而大大提高患者的顺应性，并有利于降低药物的毒副作用，提高用药的安全性。

盐酸缓释维拉帕米缓释片有较好的降压作用，同时可减慢心率，并发挥抗心律失常的作用[3]。本研究课题，通过正交设计，筛选优化盐酸维拉帕米缓释片的最佳处方工艺，进行验证，并考察其体外释放度。

1材料与仪器设备

1.1材料

盐酸维拉帕米（天津市中央药业有限公司，含量99.6%），羟丙甲纤维素（HPMC，陶氏化学公司），乳糖（德国美剂乐公司），微晶纤维素（湖州展望药业有限公司），聚乙烯吡咯烷酮K30（国际特品），硬脂酸镁（曲阜市药用辅料有限公司）。

1.2主要仪器设备

CH10槽型混合机（中外合资上海天祥.健台制药机械有限公司）；CTC型热风循环烘箱（重庆大渝机电）；ZPW-19冲旋转式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8GD智能溶出试验仪（天津大学精密仪器厂）；HP8453紫外分光光度计（惠普公司）。

2方法

2.1正交设计

亲水凝胶骨架片已广泛应用于缓控释制剂的研究[4]，以及工业化生产中。本研究选用不同粘度的亲水凝胶骨架HPMC作为缓释材料，填充剂主要筛选了维晶纤维素，乳糖和预胶化淀，粘合剂主要为HPMC的醇溶液，PVP的醇溶液，以及乙醇作为润湿剂。在预实验及查阅文献资料基础上，通过研究表明：影响盐酸维拉帕米缓释片的主要因素为HPMC的种类（A），粘合剂的种类（B），填充剂的种类（C），和压片压力（D）。本研究采用四因素三水平的正交设计L9（34）制备盐酸维拉帕米缓释片，测定各个处方的体外释放度；以累积释放百分率（Q）对应时间的平方根，进行回归处理，求相应的线性相关系数（r）。正交设计因素水平设计表见表1，正交实验设计安排与数据计算表见表2。

表1因素水平表

Tab1Factorsandlevels

水平因素

ABCD（kg/cm2）

1K4M80%醇溶液微晶纤维素5

2K15M3%PVP醇溶液预胶化淀粉7

3K100M3%HPMCE15醇溶液乳糖10

表2正交试验结果

Tab2Resultsoforthogonaltest

试验号ABCD释放度测定结果（%）r

2h6h12h18h24h

1111138.362.285.693.698.70.9806

2122239.764.884.494.899.30.9874

3133340.261.182.593.299.40.9915

4212335.558.880.991.495.50.9843

5223136.157.281.492.696.80.9866

6231234.759.879.090.498.90.9925

7313226.854.673.587.490.60.9828

8321325.253.775.886.189.50.9760

9332123.955.476.588.491.80.9753

K10.98650.98260.98300.9809

K20.98780.98330.98230.9875

K30.97800.98640.98690.9839

极差0.00980.00390.00460.0067

2.2确定处方工艺

结果以Q和r作为研究评价指标，根据极差，影响释放曲线的因素为：A＞D＞C＞B。同时根据片子的外观、硬度等，最终确定盐酸维拉帕米的处方最优处方为A2B3C1D2，即盐酸维拉帕米120mg，HPMCK15M200mg，维晶纤维素60mg，3%HPMCE15醇溶液适量，硬脂酸镁3mg。其工艺过程为：将原辅料过100目筛，按处方称取1000片量的原辅料，充分混匀。用3%HPMCE15醇溶液作为粘合剂，制软材，过30目筛，55℃充分干燥，用30目筛整粒，加润滑剂充分混匀，用9.5mm浅凹圆形冲模压片，压片压力为7kg/cm2，每片重390mg。

2.3释放度测定

2.3.1释放度测定方法

取本品，照中国药典2010版二部释放度测定法（附录XD第一法），采用溶出度测定法（附录XC第二法）[5]的装置，以水1000ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时、6小时和12小时时分别取溶液10ml，滤过并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，分别精密量取续滤液各5ml各加水定量稀释制成每lml中约含盐酸维拉帕米20pg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)，在229nm的波长处分别测定吸光度。按C27H38N?HCl的吸收系数为313计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、6小时和12小时的释放量应分别相应为标示量的20%～45%，45%～70%，70%以上，均应符合规定。

2.3.2释放度验证

表3盐酸维拉帕米缓释片自制样品释放度（%）

Tab3ReleaserateofVerapamilHydrochlorideSustained-releaseTablets

批号时间（h)

26121824

1批35.860.479.691.598.4

2批34.259.378.892.898.7

3批35.160.579.490.497.6

平均值35.060.179.391.698.2

2.4盐酸维拉帕米缓释片释药机制

将盐酸维拉帕米缓释片中在3批药物释放度的均值Q对时间ｔ分别按零级动力学方程，一级动力学方程，Higuchi方程和weibull分布函数进行线性拟合,计算释放参数以判断其释药机制[6]，结果见表4。

表4盐酸维拉帕米缓释片体外释放曲线的方程拟合

FittingequationofthevitroreleaseofVerapamilHydrochlorideSustained-releaseTablets

数学模型（model）拟合方程（fittingequation）r

零级方程Q=2.7658t+38.5440.9808

一级方程Ln(1-Q)=0.043t-0.91310.9575

Higuchi方程Q=18.2511/2+12.7230.9909

Weibull分布函数Ln[-ln(1-Q)]=-1.0982lnt+1.91140.9653

3讨论

采用正交试验表明，影响释放的主要因素为HPMC缓释材料，其次是压片压力第三为填充剂，与实际生产基本一致。其体外释放度结果表明：释放曲线符合良好的Higuchi方程(r=0.9909)，具有明显的缓释效果。实验还发现骨架材料HPMCK15M有良好的缓释效果，HPMCK100M粘度过高，缓释效果不理想，HPMCE15作为粘合剂，还具致孔剂的作用；用维晶纤维素作填充剂，片子的硬度适中，压片压力以7kg/cm2为最佳。该处方工艺简单，易于操作，实用于工业化的大生产。

参考文献

[1]雷莹辉，王沙南等.缓释维拉帕米对老年高血压患者生活质量的影响[J]，解放军保健医学杂志，2005，7（1）：39-40.

[2]任美萍,刘明华,维拉帕米对肝星状细胞凋亡和Bax表达的影响[J],四川生理科学杂志,2013；35（2）：55-57.

[3]李宏松，韦彩雯等.缓释维拉帕米治疗高血压合并阵发性心房颤动早期疗效观察[J]，临床合理用药，2011，4（12B）：41-42.

[4]朱盛山.药物新剂型[M]，北京：化学工业出版社，2004，132-134.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录Xc.

[6]吴卫，周娜，卡维地洛缓释片的制备及其释放度考察[J]，中南药学，2012，10（4）：261-263.