雌激素及雌激素活性物质对心血管的作用及其机制

杨静蕊

杨静蕊(昆明医科大学第一附属医院手术麻醉科云南昆明650032)

【中图分类号】R541【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）03-0032-02

【关键词】雌激素血管内皮细胞平滑肌细胞一氧化氮(NO)

雌激素是一种非常重要性激素，属甾体激素，其基本结构是甾体核，动物的雌激素主要由卵巢及睾丸分泌，包括雌二醇E2、雌酮E1和雌三醇E3。雌激素活性物质主要包括植物雌激素、人工合成雌激素衍生物、选择性雌激素受体调节剂[1]。最近许多研究表明，雌激素除了具有促进女性生殖器官、乳房等第二性征发育外，对心血管系统也有重要的作用，现将雌激素对心血管系统的作用综述如下。

1雌激素受体

雌激素及雌激素活性物质，大多都是通过雌激素受体（estrogenreceptor，ER）发挥生物活性作用。ER不仅存在于细胞核内，而且也存在于胞浆内和细胞膜上，属于激素依赖的转录因子，分子量为67kD，由高度保守的6.2kb的cDNA序列编码而成。广泛分布于血管内皮细胞、管平滑肌细胞、心肌和生殖系统，特别是血管内皮细胞、血管平滑肌细胞上有大量的分布.ER有多种亚型：ERа、ERβ和其他膜表达受体。ERа和ERβ同属于核受体超家族成员，都具转录活性和特征性的基序，包括DNA结合区、核定位信号区、配体结合区以及一些转录活性区。ERа基因是介导雌激素促血管内皮细胞NO生成的主要受体。ERβ由1590个碱基的开放解读框和一般非翻译区组成，编码530个氨基酸，分子量为59.2kb[2]

传统认为雌激素与位于胞浆或胞核的雌激素受体结合形成雌激-受体复合物，在核内影响基因的转录而发挥其生物效应，此即雌激素的基因效应雌激素。雌激素的非基因效应则由细胞膜上的雌激素受体介导雌激素或不依赖雌激素受体而直接作用于膜信号转导系统，通过调节关键酶的活性和离子通道的开放状态而影响细胞的功能。目前研究较多的有磷酸肌醇激酶（PL3K）-丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）途径和丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）等非基因途径。

2雌激素及雌激素活性物质对血管的作用

2.1雌激素及雌激素活性物质对血管内皮细胞的作用

雌激素及雌激素活性物质能改善血管内皮细胞功能，延缓动脉粥样硬化的发展。主要有以下几方面。

2.1.1抑制细胞因子和血管内皮细胞的凋亡

血管内皮细胞是心血管系统的一道重要屏障，它的完整性对防止动脉粥样硬化的形成具有重的要意义

有学者研究发现TNF-α诱导的血管内皮细胞凋亡能被雌激素逆转，且成剂量依赖性，这一作用能被ER拮抗。此外，雌激素还可抑制低氧、氧化等伤害性刺激引起的血管内皮细胞的凋亡，并且可抑制细胞因子如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（INF）等介导的血管内皮细胞表达内皮细胞选择素、血管黏附分子-1（VCAM——！）和细胞间黏附分子-1（ICAM—1）[3]。

2.1.2促进血管内皮细胞的生长

SomjenD等[4]研究发现人脐静脉内皮细胞（humanumbilicalveinendothelialcell，HUVEC）在接受雌激素（0.3-300nm/l）处理时，胸腺嘧啶的摄入成剂量依赖性升高，且ER的拮抗剂能阻断这一效应，提示雌激素能促进血管内皮细胞的DNA合成。还有研究发现雌激素能促进内源性内皮细胞生长因子（VEGF）的生成，在体外雌激素能促进血管内皮细胞的增长，在体内雌激素能促进血管的重内皮化，以维持内膜的完整性。

2.1.3促进血管内皮细胞合成舒血管细胞因子

Caulin-GlasterT等[5]研究发现在培养的HUVEC给予生理剂量的雌激素，发现内皮细胞中一氧化氮（NO）释放量快速增加，一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，eNOS）活性增加，提示雌激素能促进内皮细胞合成NO。[6]目前认为雌激素激活eNOS、促进NO释放的机制是：①通过经典的基因途径影响eNOS的活性和蛋白表达，对eNOS进行磷酸化、脂肪酰化等蛋白修饰。②通过磷酸肌醇激酶（PL3K）-丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）（PL3K-Akt）途径使eNOS第1177位丝氨酸磷酸化而活化eNOS。③通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）和钙调素等非基因途径激活eNOS。雌激素也可增加血管内皮细胞合成和释放前列环素（PGI2）。

2.2植物雌激素对血管平滑肌的作用

2.2.1改善血管平滑肌的舒张功能

雌激素调节平滑肌细胞、PGI2、NO、钙离子的表达，起到改善血管舒张功能的作用：1.雌激素诱导血管平滑肌细胞脂肪酸环化酶，刺激前列腺素环氧酶，前腺环素合成酶，从而增加PGI2的合成。2.雌激素减少平滑肌细胞NOSⅡ的合成，从而增加NO的合成。3.血管平滑肌细胞的张力由钙离子和钾离子通道控制，当钙离子通道开放时，滑肌细胞发生去极化进而收缩；钾离子通道开放时，钾离子外流引起超极化，植物雌激素可增加平滑肌细胞的Ｋ电流，引起血管舒张，此作用可被Ｋ离子通道阻断剂拮抗。除了Ｋ离子通道的作用外，也有证据表明有其他的舒张机制存在，在离体血管的平滑肌，植物雌激素可减少家兔耳动脉电压依赖性钙离子流。4.雌激素抑制血管紧张素受体－1的表达，从而使血管紧张素的缩血管效应降低。

３雌激素对血压的影响

雌激素能降低绝经后发生原发性高血压妇女的血压水平，并对昼夜血压均起稳定作用，并且有助于重新建立高血压患者已失去的正常的血压波动周期，即正常生理情况下的夜间睡眠十血压较白天高。这种夜间血压水平在一定程度上能缓冲高血压对靶器官的损害。包括对心脏的损害。MANWARING等对血压正常的绝经后健康妇女研究发现，结合马雌激素雌激素可降24小时平均血压和心率，并且证明雌激素替代疗法治疗使血压和心率同时降低，不是由于影响了交感活性，可能由于雌诱导血管内皮细胞产生，降低血管内皮因子的血浆浓度并能阻滞血管平滑肌细胞的钙离子通道，起扩张血管的作用。

4雌激素对心脏的作用

4.1植物雌激素对心脏功能的影响

Taskinen等在隔离灌流的大鼠心脏上观察到了植物雌激素对血流动力学的影响。他们发现，植物雌激素可剂量依赖性地增强心肌的收缩力、冠脉紧张性及灌流压，而心率则保持不变，且这种正性变力及缩血管效应在控制起搏心脏上比在自发搏动心脏上表现更显著，他们认为上述效应是由于细胞质内钙离子浓度增加所至。

4.2植物雌激素对心肌电生理效应的影响

（1）对心肌细胞L-型钙通道的作用，植物雌激素可抑制心肌细胞L-型钙通道，减少L-型钙通道的离子流Lcal。Wang和Lipsius利用穿孔膜片钳技术在猫的心房肌细胞上发现植物雌激素可引起Ical的双相变化，首先受到抑制，然后又增强，撤出植物雌激素后L-型钙通道的离子流Lca.l进一步加强。使用普通的全细胞膜片钳技术研究时植物雌激素只引起Ica.l抑制，并未见增强效应。在幼龄植物雌激素（100umol/L）抑制Ica.l,且这种抑制作用在幼龄鼠上表现更为显著（Katsube，1998）。Wang和Lipsius的研究发现认为GST对Ica.l的抑制是由于其抑制酪氨水酸蛋白激酶（PTK），从而影响PTK信号传导途径所致，他们的实验结果提示，GST对Ica.l的双向作用是通过两条独立而相互竞争的PTK下感信号转导途径，即抑制效应是作用于膜表面PTK的结果，而增强Ical则是由于影响了胞浆中的PTK活动所至。也有学者认为是直接作用于L-型钙通道本身引起Ical减少的。

5雌激素对血液系统的影响

雌激素可改善纤溶活性，接受雌激素替代疗法（HTR）者血浆纤维蛋白原的水平明显下降，虽伴有Ⅱ因子水平升高，但Ⅱ因子活性在治疗组和对照组中相近。雌激素水平较高的人，其纤溶活性和tPA水平比雌激素水平较低的人要高。雌激素还可降低抗纤溶蛋白PAI-1的血浆浓度，增强纤溶活性。

上述仅是目前所知的关于雌激素及雌激素活性物质对心管的保护作用及其机制，可能尚有其他的作用，而且雌激素作用于受体的信号转导机制还需进一步研究和阐明。

参考文献

[1]喻杨.激素、雌激素受体与冠心病[L].医学综述,2004,10（2）.

[2]OgawaS,InoueS,WatanabeT,etal.BiochenBiophysRescomun,1998:243(1):122-126.

[3]SudoN,TobaK,AkichiaM.etal.circulation,2001:103(5):724-729.

[4]SomjenD,KohenF,JaffeA,etal.EffectofgonadalsteroidsandtheirantagonistsonDNAsynthesisinhumanvascularcell[J].Hypertension,1998,32:39.

[5]Gaulin-GlaserT,Carcia-cardenaG,etal,17-β-Estradiolregulationofhumanendothelialcellbasalnictricoxiderelease,independentofcytosolicCamobilization[J].cur,res,1997,81:885.

[6]邹燕.雌激素对血管内皮功能的保护作用及机制[J].国外医学.生理.病理科学与临床分册,2002,22(4).