纳米技术逆转肿瘤多药耐药策略研究进展

杜旭李娟

杜旭李娟

（中国药科大学，江苏南京211198）

杜旭江苏省南京市江宁区中国药科大学211198

摘要：多药耐药(multidrugresistance,MDR)是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物后，对此种化疗药物产生耐药，且对其他结构和功能不同的多种化疗药物亦产生交叉耐药性，它是一种独特的广谱耐药现象。MDR是一种复杂的现象，发生机制较多，本文通过对有关肿瘤多药耐药的发生机制及纳米技术逆转策略的研究进展进行综述。

关键词：多药耐药；肿瘤；逆转机制；纳米制剂

MDR是肿瘤化疗失败和患者死亡的一个主要原因。据统计，每年有接近500,000例新的肿瘤患者出现多药耐药性，这可以从药物治疗中或者固有的存在于癌细胞中获得。这些阻碍机制使得治疗失败，病人的肿瘤复发率高达90%[1]。为了克服多药耐药，需要更高剂量或者更高频率的服用化疗药物，这就导致更严重的不良反应和毒性[2]。本文将对有关肿瘤多药耐药的发生机制及其逆转策略的研究进展进行综述。

1.多药耐药产生机制

MDR是一种复杂的现象，可以由多种机制，可以分为以下几种：药物泵入的减少，药物泵出的增加，DNA修复的激活，改变的药物代谢和解毒作用，药物靶点的二次突变和顺流的激活或者平行的信号转导途径。

MDR产生的机制与耐药蛋白密切相关目前发现的耐药蛋白有P-糖蛋白(P-gp)，多药耐药性相关蛋白(MRP)，乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药相关蛋白(LRP)等，其中P-gp过量表达导致的药物外排被认为是最重要的机制之一。其次，蛋白激酶C(PKC)及谷胱甘肽转移酶(GSH)活性增强、拓扑异构酶Ⅱ(TopoII)的活性则降低甚至含量减少，以及其他细胞酶的改变也是引起MDR的重要原因，凋亡基因CD95，P53，BCL-2等的异常表达使细胞凋亡抗性增加，生存素的过量表达会促进细胞的增殖活性、神经酰胺的生成障碍会导致细胞毒性减弱等也促使细胞产生MDR[3]。

2.多药耐药(MDR)的逆转

药物传递系统必须首先促进药物从细胞浆质中逃脱，因为许多药物分子无法渗透通过浆质膜的，如果在胞吞作用后没有从这些细胞内的区域逃脱将会被很快消除。第二，装载的药物必须迅速释放进入细胞浆，并且是彻底的进入。最后，药物流出转运体的过表达是肿瘤细胞耐药性的主要类型。人们针对肿瘤细胞不同的耐药机制，进行了许多克服耐药的基础和临床研究，发现了许多逆转肿瘤多药耐药的措施。

2.1MDR逆转剂

2.1.1P-gp抑制剂

通过抑制P-gp活性，P-gp抑制剂可增加化疗药物在肿瘤耐药细胞内蓄积。第1代抑制剂为维拉帕米。主要的作用机制是可竞争性与P-gp结合，增加药物在细胞内的蓄积；然而，由于无特异性靶点，抑制剂本身会引起严重不良反应。第2代抑制剂选择性较高，毒性较低，如右旋维拉帕米。第3代抑制剂有S9788、GF120918和VX-710。大量试验研究结果表明，第3代MDR逆转剂不仅克服了第2代的不足，而且在与抗肿瘤制剂联用时，不影响其体内药动学，具有非常广阔的开发前景[4]。

2.1.2GSH和GST抑制剂

目前抑制GSH的药物有依地尼酸(EA)、丁硫氨酸亚砜胺(BSO)、硝基咪唑类、VitK3等。BSO是一种特异性抑制剂，它能够降低细胞内的GSH浓度来增加肿瘤细胞对抗癌药物的灵敏度来逆转MDR。EA能够抑制GST的活性，同时对MRP也有较高的亲和力，能够抑制MRP的功能。经研究，在GST的作用下，EA与GSH能够形成EA-GSH复合物，其也是一种GST抑制剂，而且比EA作用更强。

2.1.3TopoII抑制剂

TopoII抑制剂一般为喜树碱类以及其衍生物，包括伊立替康、9-氨基喜树碱(9-AC)以及拓扑特肯等。它们均是以TopoII为靶点，对TopoII和DNA形成的复合物有稳定作用，抑制DNA的复制，从而导致细胞死亡。

2.2免疫治疗

免疫治疗基本原理是应用特异性的P-gp单克隆抗体同P-gp相结合，抑制甚至阻断P-gp对于药物的转运能力，阻止化疗药物从细胞内的外排，从而实现逆转多药耐药。经研究，抗P-gp的mAbMRK-16作用于K562/ADM细胞以后，该细胞对于长春新碱的灵敏度增加。抗CD20单克隆抗体(Rituxan)是世界上首个被批准能够用于肿瘤的临床治疗的单克隆抗体，患者的缓解率高达68%。

2.3纳米技术

在对抗肿瘤多药耐药的努力过程中，纳米技术是作为新兴的制剂策略是一种很有前途的可改善体内药动学，同时实现靶向给药，并减少副作用的制剂。纳米药物不是以游离药物的形式通过内吞作用进入肿瘤耐药细胞的，因而能够防止药物被外排泵识别出来。然而，传统的纳米药物对于逆转多药耐药的能力往往被高估。其中一种改进方法是将药物加载在具有“药理学活性”的材料中，例如泊洛沙姆，能够抑制P-gp的功能。另一种更加具有优势的策略是通过纳米递药系统将化疗药物和化疗增敏剂协同给药。以上优势的结合将有利于纳米载体同时避开多种耐药机制，直接输送药物至作用靶点，从而提高抗癌药的临床疗效，降低药物的毒副作用[5]。

小结

载药纳米技术用于逆转肿瘤多药耐药是很有前途的应用之一，可为临床上对化疗产生耐药的患者提供一条新的治疗途径。然而，该研究尚处于起步阶段，国内外开展的研究都很有限，纳米颗粒的安全性和稳定性仍需进一步研究。

参考文献：

[1]姬广辉,杨平,张晨阳等.肿瘤化疗耐药机制研究进展[J].中医临床研究,2014,(21):125-131.DOI:10.3969/j.issn.1674-7860.2014.21.059.

[2]许秀丽,黄园.联合用药在抗肿瘤纳米递药系统中的应用[J].华西药学杂志,2014,29(6):720-722.DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2014.06.042.

[3]李景源(综述),姚登福(审校).纳米技术在肿瘤诊治中的临床应用前景[J].南通大学学报（医学版）,2014,(6):604-607.

[4]胡振宇,张树友,李峰等.肿瘤耐药相关信号传导通路研究进展[J].蛇志,2014,(4):412-414.DOI:10.3969/j.issn.1001-5639.2014.04.026.

[5]李婷婷,汪志军,刘海燕,等.通过多药耐药基因1逆转肿瘤多药耐药的核受体和表观遗传学调控浅析[J].中国药学(英文版),2015,24(5):273-284.