药品生产企业实施仿制药品一致性评价问题——基于南京地区的实地调研

吕苗凯张梦茹徐菲冯叶陈琳宁梁毅

吕苗凯张梦茹徐菲冯叶陈琳宁梁毅

中国药科大学211100

【摘要】自国家食品药品监督管理局下发了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》后，药品生产企业陆续开展了仿制药品一致性评价，但在具体实施过程中也不可避免地遇到了很多问题。笔者实地调研了南京地区大量药品生产企业的仿制药一致性评价进程和问题，根据对实地调研结果的整理归纳，并结合大量文献资料的研究分析，最终总结出了一些具有普遍性的药品生产企业实施仿制药一致性评价问题。

【关键词】仿制药一致性评价；南京地区；药品生产企业

根据药品生产企业的实际调研结果显示，南京地区开展仿制药一致性评价的企业并不多，其中正大天晴药业集团股份有限公司、先声药业与扬子江药业集团开展较好，但实施过程也遇到了很多问题。而南京地区的其他药品生产企业多持观望态度，因为仿制药一致性评价是一笔大投入，如果其销售额不足以支撑这项开支，企业在权衡利弊后会选择放弃。因此，笔者在深入研究南京各类型药品生产企业实施仿制药一致性评价过程遇到的问题后，进行了归纳整理，认为以下问题具有普遍性。

一、政策风险

对于仿制药一致性评价工作开展的较早的药品生产企业来说，由于国家的法规还不确定，它的评判标准以及它的指导原则等都没有相应的文件可供参考，导致政策风险很大。

比如药监局刚开始对参比制剂的要求为接近原研，但随后陆续发布了4批次的参比制剂信息，而目前289目录的基药外的品种暂时还未发布，而由于2018年年底前的时间节点导致药品生产企业如果等所有详细政策出台后再实施就来不及了，因此只能选择备案，在备案了30天之内无异议后开始实施仿制药一致性评价，然而由于无官方回应该风险仍需企业承担。因此大部分药品生产企业在选择参比制剂时遵循的原则为尽量选国外的原研国原产地的药品，万不得已的情况下由行业推荐。而目前的参比制剂很少能在国内市场上获得，多依据橙皮书。进口参比制剂如果品种历史较为悠久的还需要进行追溯。然而，如果药监局在药品生产企业实施的某种仿制药品的一致性评价过程中发布了参比制剂细则，很可能导致该药品生产企业之前的努力付诸东流，因此政策风险不容忽视。

二、参比制剂的问题

参比制剂一直是药品生产企业实施仿制药一致性评价过程中的一大难题。笔者认为，参比制剂的问题可以分为以下3点：

1.规格不一致。

一致性评价需要参比制剂，但国外可能不是一个规格的。主要考虑到国外和国人的体质可能不同，服用剂量要有所改变，国外100mg的药品到国内可能药转换成20mg。就体外溶出来说，20mg和100mg溶出量不同，就给研究带来了困难。对素片来说，分成四瓣去做，可能还有一定的研究意义。但是如果是包衣片，分成四瓣的话，可能就没有原先药物的性质了，仿制药一致性评价的意义也就丧失。

2.中国特有药物难以寻找原研药。

289个品种中，有的是中国特有的，国外根本找不到原研药。以复方甘草片为例，这是国家计划经济时代产生的，没有原研制剂。全国共有36家药品生产企业在做复方甘草片，基本每个省一家。经过探讨一致认为复方甘草片难以实施仿制药一致性评价。这主要是由于复方甘草片性质特殊，不是纯西药，有中药成分却用西药生产的方法生产，所以国家按西药进行管理。但其成分复杂导致方法开发困难。目前这些药品生产企业可能会采取中药的方法来评价复方甘草片，需要各大药品生产企业的数据支撑，也就是从36家中选出一家比较好的作为标准制剂，然后标准制剂的厂家把自己的处方工艺，包括原辅料的来源、包材等一系列的东西全部公开，大家都按它来生产，即做同一个产品。其中涉及到一些方法开发或BE实验、溶出度，这36家药品生产企业一起出资来完成。但该方案目前还没有得到批准，因此就南京地区来说，这部分我国特有药物还没有药品生产企业能够实施仿制药一致性评价。

3.国外的参比制剂难以获得。

目前我国药品生产企业在确定参比制剂时会依据美国、日本或欧盟的一些文件，但也遇到了一些问题导致参比制剂难以获得。一是由于历史悠久，部分药品的原研制剂在国外已经停止生产。二是即便还在生产的药品也可能不是原研国原产地在继续生产，出现原研地产化的情况，比如原研在美国，现在在日本或欧洲生产。最后还有可能的情况是原研在国外注册的是保健品，而在国内作为药品使用，比如南京某药品生产企业生产的维生素B2无法确定保健品能否作为原研制剂。

三、临床资源的短缺

在完成了药品原研部分后，还要面临临床资源的短缺。在南京地区的实际调研中发现，一些药品生产企业实施的部分药品的仿制药一致性评价的原研部分已经完成却迟迟没有继续开展临床，这是因为临床部分只能委托给临床机构开展而目前我国的临床资源十分短缺，这可以说是药品生产企业在实施仿制药一致性评价过程中面临的最大的问题。

据不完全统计，2016年国内权威性较高的能够自行有序开展临床实验的机构只有五十家左右，而每家临床机构一个月大概只能做一个临床实验，因此实际上国内目前每年只能做约500个临床实验，但是需要开展临床实验的除了药品生产企业实施的仿制药一致性评价项目外，还有很多正常在研的项目，导致国内现行的临床资源远远供不应求。虽然2017年国家开放了一些新的临床机构，但是由于新机构团队成员经验不足、专业能力也不够高，导致临床失败的可能性更高。因此药品生产企业偏向于选择更专业的团队和人才来完成其仿制药一致性评价的临床部分，毕竟临床部分是大投入，约10-15万人民币每例，而普通的临床实验基本要做到30例以上，也就是耗资400-500万，这是在一次成功的情况下，如果因为临床机构的实验技能问题导致中途出现状况需要重做就会使得价格翻倍。此外，临床资源的地理位置分布也不均匀，目前国内能开展的临床机构基本都集中在北上广，南京地区资源也相对匮乏，导致药品生产企业在完成药品研究部分后很可能半年都上不了临床，足以体现临床资源的短缺有多么严重。因此仿制药一致性评价的临床部分面临的最大问题就是机构少，专业人士少。

参考文献：

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[2]国家食品药品监督管理总局.推进仿制药一致性评价提升行业发展水平——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读[J].中国食品药品监管，2016，33（10）：7-10.

[3]魏敏吉，解健博.仿制药一致性评价研究相关问题探讨[J].国外医药抗生素分册，2017，38（1）：3-8.