UHRF1在肝癌中的研究进展

1,肖声远      2..徐剑通讯作者

佳木斯大学  黑龙江佳木斯   154000

摘要：UHRF1参与了多种表观遗传和细胞途径，包括维持DNA的甲基化模式、组蛋白修饰、DNA损伤修复和其他蛋白质的调节，研究发现，UHRF1在肝癌中具有多种作用，为此，本文就UHRF1在肝癌中的作用机制展开综述。

关键词：UHRF1；肝癌；作用机制

引言：随着全球的发展，环境问题和人口老龄化的问题日益严重，这也使得肝癌的发病率和死亡率逐年攀升。尽管医疗水平不断提升，但肝癌的治疗及预后依旧不容乐观。因此，本文就UHRF1在肝癌中的作用机制作一综述。

一、UHRF1的病理生理及其作用

UHRF1是一种转录因子，它通过结合位于其启动子中的倒置CCAAT盒子来调节拓扑异构酶Ⅱα的表达。UHRF1能够感知复制叉上半甲基化DNA的存在，还与双链断裂导致的DNA损伤修复有关[1]。此外，UHRF1还可通过TTD与甲基化的H3K9相结合，维持DNA的甲基化。UHRF1还能与DNA甲基转移酶、增殖细胞核抗原、组蛋白去乙酰化酶1、泛素特异性蛋白酶7、G9a/EHMT2和Tat相互作用蛋白60等相互作用，在不同的生理及病理状态下，维持DNA甲基化和组蛋白表观遗传标记。另外，UHRF1还可“沉默”大量抑癌基因及长链非编码RNA，以保证其调节作用的稳定性。UHRF1还参与重要的生物过程，如细胞增殖、细胞周期调控、细胞凋亡等[2]。

二、UHRF1与肝癌

有研究发现[3]，敲除UHRF1基因可显著降低肝癌的发生，并且靶向UHRF1对HCC细胞重编程具有很高的特异性。在敲除UHRF1后，上调基因在启动子区域的差异性甲基化区域比例高于下调基因。而敲低UHRF1后，下调基因在基因体区域的去甲基化程度高于上调基因。此外，UHRF1的缺失导致了所有DNA的低甲基化，使得CEBPA激活，随后抑制了GLI1的表达。并且，在将MYC敲入小鼠肝脏的实验中，UHRF1和GLI1的表达升高，而UHRF1的敲除反过来又抑制了GLI1和MYC的表达。减弱UHRF1活性，也可通过影响主转录因子的转录水平，使肝脏CSC转录组向分化和肿瘤抑制方向重新平衡。另有报道[4]发现了UHRF1衍生的环状RNA，并评估了它促进HCC免疫抑制的生物学功能。该报道称，circUHRF1在HCC组织和HCC来源的外泌体中高度表达，HCC分泌的外泌体circUHRF1被递送到NK细胞中，通过海绵状的miR-449c-5p上调T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3的表达，进而诱导NK细胞的死亡。此外，circUHRF1过表达的HCC细胞在NK细胞过继转移的裸鼠中，具有抗PD-1治疗的抗性。从功能上来说，HCC来源的外泌体通过上调TIM-3的表达，来抑制NK细胞产生IFN-γ和TNF-α的能力。而HCC细胞中circUHRF1的过表达，会使得NK细胞与HCC细胞间的信息交流增加，从而导致其可能会绕过TIM-3的上调，使得NK细胞功能受损和表型衰竭。此外，HCC来源的外泌体circUHRF1，可以上调TIM-3的表达，从而进一步诱导NK细胞的衰亡，因此，circUHRF1水平的高低，是影响HCC亚组患者抗PD-1治疗耐药的重要因素。除此之外，通过外泌体circUHRF1/miR-449c-5p/TIM-3途径，可降低circUHRF1的表达，增加抗PD-1治疗的疗效。Wu等人发现[5]，UHRF1的mRNA和蛋白水平在HCC癌组织中明显上调。此外，T3对UHRF1的负调控作用，明显是通过特异性蛋白1表达的降低所介导的。在经过T3处理后，UHRF1的靶点p21上，mRNA的表达增强，而T3/TR信号通路则抑制UHRF1的表达，进而缓解p21基因表达的沉默。该研究还发现，表观遗传调控因子UHRF1在HCC组织中的表达显著升高，而T3/TR介导其在肝癌细胞中的抑制。因此，TR可能作为肿瘤抑制因子，通过调控UHRF1来抑制肝癌细胞的生长。在HCC中，UHRF1的过表达还与Tra1的低表达相关，并在多种肝癌细胞系中通过p53非依赖性途径使得p21被抑制。

综上所述，UHRF1具有协调甲基化和组蛋白修饰的能力，是表观基因组的主要调节因子,它的功能域允许它与参与表观遗传学、DNA修复和细胞增殖的各种蛋白质和非蛋白质分子相互作用，其过表达会破坏细胞表观遗传密码，从而导致关键肿瘤抑制基因的沉默。将UHRF1作为肝癌的靶点进行更进一步的研究，对研发相关靶向药物具有重大意义。

参考文献：

[1]Avvakumov GV, Walker JR, Xue S, et al. Structural basis for recognition of hemi-methylated DNA by the SRA domain of human UHRF1. Nature. 2008 Oct 9;455(7214):822-5.

[2]Zhao Q, Zhang J, Chen R, et al. Dissecting the precise role of H3K9 methylation in crosstalk with DNA maintenance methylation in mammals. Nat Commun. 2016 Aug 24;7:12464.

[3]Wang Y, Hu P, Wang F, et al. UHRF1 inhibition epigenetically reprograms cancer stem cells to suppress the tumorigenic phenotype of hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2023 Jun 28;14(6):381.

[4]Zhang PF, Gao C, Huang XY, et al. Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2020 Jun 27;19(1):110. 

[5]Wu SM, Cheng WL, Liao CJ, et al. Negative modulation of the epigenetic regulator, UHRF1, by thyroid hormone receptors suppresses liver cancer cell growth. Int J Cancer. 2015 Jul 1;137(1):37-49.