生物活性材料诱导牙本质再矿化的研究进展

魏晓琳 缪羽*通讯作者

内蒙古医科大学 内蒙古 呼和浩特 010110

摘要：龋齿是全球最常见的慢性疾病，严重影响人们的生活质量。对于龋齿的治疗，抗菌药物和再矿化是治疗龋齿的有效策略。随着生物材料领域的快速发展，出现了新型生物活性材料，其在促进骨组织与软组织的修复再生领域得到广泛应用。该文旨在归纳和总结了几种生物活性材料在增强牙本质再矿化和抗菌性能方面的应用。

关键词：龋齿;生物活性材料;再矿化;钙磷离子

Research progress of dentin remineralization induced by bioactive materials

WEI Xiaolin MIAO Yu

（Inner Mongolia Medical University, Inner Mongolia，Hohhot, 010110）

ABSTRACT Dental caries is a prevalent chronic disease globally, severely affecting quality of life. In treating caries, antibacterials and remineralization are effective. With advancements in biomaterials, bioactive materials are widely used for tissue repair. This article summarizes bioactive materials' applications in enhancing enamel remineralization and antibacterial properties.

KEY WORDS dental caries;biomaterials;dentin remineralization;calcium phosphate ion

1 引言

龋齿是由于口腔细菌生物膜和牙齿矿物质的脱矿和再矿化过程不平衡造成的。目前临床上常用的再矿化药物主要为氟及氟化物、不定形磷酸钙制剂。前者低浓度再矿化的作用不明显，而过高浓度会对人体有害。后者能够提供充足的钙磷离子，但再矿化后的牙本质机械强度较低，不能满足牙齿的咀嚼需求。近年来，口腔材料的研究取得了重大进展，生物活性材料因能与牙体硬组织成键结合，促进羟基磷灰石晶体的形成，为促进牙齿再矿化提供了新的选择。

2 无定形磷酸钙

无定形磷酸钙（amorphous calcium phosphate, ACP）在钙离子和磷酸盐过饱和的水溶液中生成，具有显著的生物相容性和生物活性。无论唾液中是否含有钙和磷离子，ACP 都能为龋病的再矿化提供外部钙和磷离子来源。然而，控制 ACP 形态和结构的复杂性阻碍了它在各个领域的广泛应用。Fan等人将ACP与粘接剂结合制成了平均尺寸为116 nm颗粒的NACP[1]，他们的研究表明NACP的粘接强度为11.1±3.8 Mpa，确保了纳米颗粒的稳定性。NACP比ACP释放更多的钙离子和磷酸盐，显著提高生物膜中的钙和磷水平。同时也降低了生物膜中乳酸的产生，有助于牙齿再矿化。虽然释放的钙和磷离子在体外被证明有效，但其体内有效性仍不确定。酪蛋白磷酸肽与ACP（CPP-ACP）在临床上被广泛用于牙齿表面再矿化，但研究发现 CPP-ACP 表面的矿化层在热循环后会出现明显老化和脱落[2]。三偏磷酸钠已被证明可以降低羟基磷灰石的溶解度和矿物质交换，延缓脱矿过程。Marcelle等人在CPP-ACP中加入三偏磷酸钠，增强其再矿化能力[3]。经改性CPP-ACP处理6 h后，观察到牙表面矿物质流失减少，表明改性CPP-ACP可以减轻牙齿脱矿。将氟化亚锡(SnF2)加入到CPP-ACP中，形成SnF2-CPP-ACP。SnF2通过取代牙釉质中的羟基磷灰石形成氟化磷灰石来实现牙本质再矿化[4]。与 SnF2 类似，二胺氟化银也被用作预防龋齿的替代疗法 。 虽然氟化物与 ACP 联合使用已证明有一定效果，但其细胞毒性不容忽视。

3 生物活性玻璃

生物活性玻璃（Bioactive glass BAG)可与硬组织相互作用，形成富磷酸钙层，促进牙釉质和牙本质的再矿化[5]。BAG在脱矿和再矿溶液中表现出优异的恢复能力，低浓度的BAG能够恢复表面硬度。有研究表明，BAG粒径应小于20μm才能达到最佳效果，因为较小的颗粒具有较大的比表面积，溶解速度更快。Wu等通过体外模拟人工牙本质龋，比较了45S5 BAG、CPP-ACP和氟化钠的功能[6]。原子力显微镜结果显示，BAG主要嵌入牙本质小管中形成沉积物。与CPP-ACP的再矿化深度111±11μm 相比，BAG的再矿化深度为165±11μm，对牙本质小管的封闭效果更好。通过加入锌和银离子，BAG 的抗菌效果也能得到增强。为了增强BAG的再矿化能力，Juliana等人将不同浓度的氟化钙注入预反应玻璃离聚体(pre-reacted glass ionomer PRG)中

[7]。研究表明，填料浓度越高，释放的氟化物和钙离子越多，再矿化能力越强。然而，高氟化钙浓度会影响复合材料(氟化钙+ PRG)的物理和化学性能。当氟化钙的重量超过复合材料的40%时，会对降低复合材料的耐磨性和抗弯强度。此外，如果氟化钙的重量超过60%，还会影响复合材料的溶解度。

4 树脂基复合材料

复合树脂直接充填修复失败的主要原因为继发龋和充填体断裂。生物活性无机填料的引入，为解决这一问题提供了新的思路。聚脲甲醛(PUF)具有自我修复裂缝的潜力。二甲氨基十六烷基甲基丙烯酸酯（DMAHDM）是一种带正电的单体，可以通过与带负电的细胞膜相互作用使细菌破裂。Yue等人使用PUF、 DMAHDM 和ACP开发了一种具有抗菌、自愈和再矿化性能的树脂粘接剂。研究证实，这种粘接剂可以提高生物膜中钙和磷离子的浓度，中和细菌产生的酸，消灭细菌，使牙本质病变再矿化[8]。复合树脂的聚合收缩会导致粘接界面出现缝隙，使得暴露的牙本质小管容易被细菌浸润，导致粘接修复失效。Ghalia等人设计了一种名为三甘醇二乙烯基苄基醚(TEG-DVBE)的物质[9]。在TEGDVBE中掺入二甲基丙烯酸乙酯(UDMA)，可显著提高单体转化率和树脂强度。研究表明，该复合树脂的聚合收缩率为2.48±0.03 Mpa，比未加UDMA的树脂低36%。关键的是，添加UDMA不会影响复合材料的机械性能。体外抗菌试验证实，在复合树脂中加入UDMA在90天内不会影响其抗菌效果。与市售氟化物相比，这种树脂化合物具有再矿化牙本质的能力，可将牙本质硬度增加41%。与传统的复合树脂相比，硅酸钙树脂可以更有效地封闭牙本质小管[10]。当加入钙和磷酸盐离子时，复合树脂可以起到离子储备的作用，促进牙齿表面的再矿化。

5 多肽

牙本质磷酸化蛋白是牙本质细胞外基质中最常见的非胶原成分,其序列包含一个富含天冬氨酸和丝氨酸的高度磷酸化区域，该区域被认为对磷酸钙化合物具有很强的亲和力。因此，包含丝氨酸序列的肽理论上具有促进牙齿再矿化的潜力。Zheng等人在大鼠蛀牙模型中评估了含有8个D-S-S序列的多肽(8DSS)的作用。8DSS链两侧肽的羧基和磷酸基的重复序列有效地与钙离子相互作用。这种相互作用增强了肽链和羟基磷灰石表面之间钙介导的桥接的发生率。但研究并没有考虑8DSS再矿化后牙本质的机械强度。在另一项研究中，Ding等人合成了一种从tuftelin (TDP)衍生的肽，并测试了其与羟基磷灰石结合的能力[11]。TDP是一种非淀粉原蛋白，主要沉积在牙本质-牙釉质交界处。由于其表面带负电荷，TDP可以利用牙本质-牙釉质交界处的大量矿物离子来刺激和控制牙釉质的初始矿化。通过体外pH循环模型，TDP已经证明了其诱导再矿化和显著增加牙釉质病变表面硬度的潜力。Wang等人设计了一种α-螺旋状AMP，称为GH12，以及淀粉原蛋白的亲水性c端“尾巴”，称为TD7[12]。TD7已被观察到与钙离子结合并稳定羟基磷灰石结构[13]。Wang等人将GH12和TD7的功能元件结合在一起，合成了具有抗菌和再矿化特性的肽。这些肽已被证明能够在体外24小时内抑制生物膜的形成，导致病变深度变浅，矿物质含量增加。Sarah等人将金属银引入到淀粉原衍生肽中，并将其附着ACP纳米复合物上。虽然多肽在体外诱导再矿化的能力已被证明，但其制备方法是复杂的。因此，需要进一步的改进来同时实现再矿化和抗菌作用。

6 氟化物

经典的再矿化途径是基于离子结晶途径，其中原生或分子形成核簇，生长成晶格大小的结构来补偿缺陷。与原子/分子介导的单晶生长的经典机制不同，非经典结晶涉及粒子介导的生长和组装机制，以及定向附着和中晶形成等现有过程。这种途径被称为“非经典结晶”，依赖于暴露的有机基质进行自下而上的再矿化[14]。在各种化合物中，氟化物仍然是抑制脱矿的金标准。然而，氟化物在牙齿再矿化中的有效性取决于氟离子浓度[15]，高浓度的氟离子会导致不良后果。因此，迫切需要改进氟化物治疗。精氨酸是一种天然存在的氨基酸，可提高生物膜的pH值，从而限制其形成[16]。精氨酸与低浓度(500 ppm)氟化钠相互作用，消除突变链球菌，从而增强抗龋效果。Mohammed等人采用一种创新的方法，将2%精氨酸与富含氟化钠的牙膏按1:3的比例混合，制成了一种新型清洁牙膏[17]。这种牙膏的明显优势在于它使用精氨酸的带正电的胍基团和带负电的氟离子，有助于增加牙膏中的氟离子浓度，从而提高其再矿化潜力。然而，精氨酸浓度的上升会对牙膏的pH值产生相反的影响，潜在地破坏牙齿再矿化。此外，牙膏不能维持有利于再矿化的持久环境。聚六亚甲基双胍(PHMB)是一种具有两亲性的阳离子抗菌剂，具有广泛的抗菌特性和良好的生物安全性。Chen等为了提高氟浓度，在PHMB溶液中逐渐加入氟化银溶液，得到了一种氟化阳离子聚合物，称为PHMB- f

[18]。与PHMB相比，PHMB- f具有更小的结构密度、更小的空隙和更高的表面硬度，同时具有增强的抗菌效果。尽管PHMB-F的抗菌和再矿化能力很有前景，但其在体内的长期安全性仍不确定。

7 总结与展望

随着生物学和生物材料发展的显著进步，治疗龋齿这个以前具有挑战性的问题在未来似乎是可以实现的。在体外研究中，生物活性材料—ACP、BAG和树脂基材料等在牙本质再矿化和抗菌性能方面显示出相当大的潜力，都表现出不同的优势和劣势。未来的研究与开发应侧重恢复与天然牙体相似的力学性能，粘附力以及生物相容性。故仍需深入研究以供生物活性材料早日应用于龋病的临床防治中。

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