细胞治疗产品生产用原材料管理要点

金慧方  宋玉民  李雅楠

中源协和生物细胞基因工程有限限公司  天津  300384

摘要：细胞疗法是目前药物研发中发展最快、应用最广的研究热点之一，物料管理是GMP管理的重要部分，也是医药企业管理水平的重要体现，细胞治疗产品的制备的全过程中使用物料的质量直接关系到细胞的安全性和有效性。原材料的质量对于细胞产品的质量和安全性至关重要。因此，建立针对细胞制剂生产用原材料的质量管理规范是十分必要的。

关键词：细胞治疗产品、生产用原材料

前言：伴随着先进治疗产品的快速发展，细胞治疗产品生产用原材料的需求不断增长，为了确保临床用细胞治疗产品的安全性、质量稳定性和可追溯性，需要细胞治疗产品对其生产过程中使用的生产用原材料的质量要求作出规定，以进一步控制细胞治疗产品的质量。

1细胞治疗产品生产用原材料和辅料定义[3]

1.1细胞治疗产品：以活细胞为活性物质的细胞治疗或基因治疗的产品。包括以细胞为种产品的基因治疗产品，不包括重组蛋白。

1.2生产用原材料：在生产过程中与细胞治疗产品直接接触，但不期望在终产品中存在的材料。不包括与细胞或组织接触的非生物学性质的耗材(如组织培养瓶、袋、管、移液管、针)和其他塑料制品，但包括含有生物源性成分的耗材(如已包被细胞因子的培养皿等)。

1.3辅料：细胞治疗产品配方中所使用的辅助材料。如稳定剂、缓冲液、细胞冻存液。

2细胞治疗产品生产用原材料管理的法规要求

2.12022年10月31日，国家药监局食品药品审核查验中心官网重磅发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》[1]，该指南共十三章，涵盖细胞治疗产品GMP管理的基本原则、人员、厂房、设施与设备、供者筛查与供者材料、物料与产品、生产管理、质量管理、产品追溯系统等内容。

2.2《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》[2]根据《中华人民共和国药典》相关要求提出了原材料质量控制的一般原则。根据原材料是否对细胞特性和功能产生影响、预期用途和临床应用中对患者的安全性等方面的影响，尤其是可能产生病毒安全性和非预期免疫反应的因素，如生产用细胞、生产辅助细胞、动物源性材料、血清、蛋白质类添加物、异体材料等予以重点考虑，提出了一般性的质量控制要求，并建议通过对原材料供应商的审核同时结合申请人建立的质量内控，来进行整体的质量控制。

2.32023年9月14日，中国医药生物技术协会发布了《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》[3]，该规范给出了生产用原材料的定义和基本质量要求，以期对生产用原材料的一致性和质量控制提供指导；描述了为证明生产用原材料的批次间一致性应考量的原材料文件；并进一步给出了某些特定组分或类型的生产用原材料，如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。

3生产用原材料质量控制要点

建立细胞治疗用原材料的质量标准：应该根据细胞治疗的特性和需求，制定相应的原材料质量标准和检测方法。这些标准应该包括原材料的纯度、活性、安全性、稳定性和一致性等方面的要求。参照《中华人民共和国药典》2020年版三部生物制品通则[4]中“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”对生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。

3.1可追溯性：生产用原材料的可追溯性信息(从来源到供应者)宜尽可能完整，以确保供应链的所有后续步骤不会对生产用原材料的安全性或质量带来进一步的风险。供者或患者体细胞的获得应符合伦理学要求，体细胞从入库至生产、检定应编制唯一识别码，并使用该识别码作为对应来源的唯一凭证，同时必须保护隐私信息。

3.2物料供应商管理：强化原材料供应商的管理：建立严格的供应商审核和监管机制，确保原材料的来源和供应的稳定性。供应商应该通过认证，并定期进行审计和复查，以确保持续提供符合质量要求的原材料。物料供应商应提供物料质量证明文件或合格证，部分进口试剂和耗材应有进口许可文件。

3.3物料和产品的接收以及生产过程中的物料管理，应规范原材料的制备和使用过程影响其质量的重要环节。需要规范制备和使用过程，确保每个环节的质量和安全。同时，应加强原材料制备和使用过程中的质量控制，确保每个环节的质量和安全。

3.4检验与放行：应制定适用的检验方法与放行质量标准。必要时制定有条件放行的质量标准，以备临床急需。应将重点放在安全性检测项目方面，如无菌检查、支原体检查和病毒自我复制能力检查等。

3.5包装和运输储存：制剂的外包装上应明确患者的相关信息，外包装材料宜选用保温隔热材料。制剂出库发货时应核对其唯一识别码，并建立医疗机构接收回执，内容至少包括制剂袋外观检查、输液口完整性检查、接收时间及数量等。

3.6建立完善的质量管理体系：建立完善的质量管理体系，包括质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等方面。通过科学的质量管理，确保细胞治疗用原材料的质量和安全，并为细胞治疗行业的健康发展提供有力保障。

3.7强化技术研发和人才培养：加强细胞治疗用原材料的研究和开发，推动新技术的应用和创新。同时，注重人才培养和技术培训，提高操作人员的技能和素质，以确保原材料的质量和安全。

4结语

国家监管机构对细胞治疗产品生产企业的监管越来越严格，物料管理在企业质量管理过程中越来越重要。生产过程中的物料管理直接影响到产品的质量。细胞治疗产品在生产过程中的物料种类繁多，管理起来异常繁琐。细胞治疗产品生产企业应基于物料管理生命周期，结合细胞治疗产品生产特殊性，其物料管理相关质量标准、生物来源的起始物料和原料在供应链中的污染风险，应制定可执行的物料质量管理控制策略，严格控制生产性原材料的质量。

参考文献：

[1]《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》

[2]《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》

[3]《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》

[4]《中华人民共和国药典》2020年版三部生物制品通则

作者简介：金慧方（1984.02-）  女  天津  汉族  本科  中级  研究方向：细胞治疗