LRP1与神经病理性疼痛相关研究及前景

李会阳

叙永县人民医院   646400

神经病理性疼痛在2018年由神经病理性疼痛特别兴趣小组定义为：由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛，神经病理性疼痛分为周围性和中枢性两种类型，不同类型的疼痛具有相似或共同的发病机制。NP不是单一疾病，而是由许多不同疾病和损害引起的综合征，表现为一系列症状和体征，涵盖了100多种临床疾病，严重影响病人生活质量。NeuPSIG认为神经病理性疼痛患病率约为3.3%-8.2%。另一项来自欧洲的研究资料显示，一般人群的神经病理性疼痛患病率高达8.0%。以此数据推算，我国目前神经病理性疼痛的患者约有9000万。

许多研究都在了解神经病理性疼痛的潜在决定因素。免疫系统是神经病理性疼痛发展的主要因素之一。周围神经或多发性神经病变可引起神经病理性疼痛。多发性神经病变描述了多种原因引起的神经变性影响外周神经系统的一系列疾病，症状可能涉及运动、感觉和(或)自主系统，大约50%患者的疼痛与病因无关。从导致多发性神经病的原因来看，约14%至20%与免疫有关。

低密度脂蛋白受体相关蛋白是近年来发现的一种细胞表面蛋白，属于一种内吞性受体，系低密度脂蛋白受体基因家族中的一员。LRP1基因位于人类染色体12q13-14 上，LRP1由一个大的配体结合亚基(515-kDa)和一个相对较小的跨膜片段(85-kDa)组成，是Herz等于1988年首次报道分离出的内吞和细胞信号受体，又名CD91。LRP1 能够结合并内化 40 多个配体, 可介导内吞作用并参与细胞信号传导的激活，调节质膜的组成，从而可以间接调节其他细胞信号受体的活性。LRP-1可调节炎症，与包括癌症, 肾,肺,心脏病及动脉粥样硬化在内的多个炎症过程和疾病密切相关，还对学习、记忆和认知过程产生影响，通过神经炎症调节参与了老年痴呆症、脑功能损伤及疼痛等疾病发生发展。LRP-1在神经变性和再生以及神经病理性疼痛中发挥着重要作用，施万细胞中LRP1脱落会增加神经性疼痛。

在感染或受伤的情况下，LRP-1的吞噬活性有助于清除入侵的微生物或细胞碎片，这对于防止炎症反应加剧和维持组织稳态至关重要。然而，LRP-1不仅仅通过吞噬活性参与炎症，LRP-1还可以调节多种促炎途径，从而调节促炎和抗炎细胞因子的产生以及免疫细胞的激活。

感染或损伤时主要促炎途径之一是Toll样受体依赖性促炎途径激活。LRP-1和ApoE之间的相互作用抑制IRAK1-TRAF6复合物的形成，从而抑制NF-κB介导的通路。LRP-1脱落释放细胞外可溶性LRP-1(sLRP-1)和细胞内域(ICDLRP-1)。ICDLRP-1可以易位至细胞核并阻滞IRF-3，抑制TRIF介导的炎症途径，从而抑制促炎反应。在周围神经损伤中，施万细胞可诱导LRP-1脱落成可溶性细胞外sLRP-1和细胞质ICDLRP-1片段。可溶性LPR-1在局部周围神经和施万细胞培养物中可以减弱某些MAPK介导的途径并降低TNF-α和IL-1ß的表达，在研究模型中，它还减轻了神经性疼痛。

LRP-1发挥作用的另一个重要途径是c-JunN末端激酶(JNK)途径。JNK是一种丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径，它允许转导细胞因子、生长因子或危险信号等细胞外信号，以控制多种细胞，这些MAPK途径通过一系列磷酸化反应被激活。JNK的作用之一是诱导细胞凋亡，LRP-1激活对JNK介导的途径具有抑制作用，细胞质ICDLRP-1可以阻止p-JNK转位至细胞核，从而抑制该MAPK途径。LRP-1可能会减少不同细胞中JNK介导的细胞凋亡，从而参与神经元细胞的存活。敲除或抑制LRP-1会导致JNK磷酸化，继而引起多种促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-1ß）以及多种趋化因子增加。

miRNA是小的内源RNA片段，主要参与靶基因的转录后沉默。由于其沉默活性，miRNA被认为是炎症和巨噬细胞/小胶质细胞激活的主要调节因子，miR-155、miR-146、miR-132、miR-9等多种miRNA参与促炎途径。LRP-1抑制剂可以增加TNF-α和miR-155的表达，进而促进促炎介质的表达。

星形胶质细胞、小胶质细胞或巨噬细胞中的LRP-1表达可能参与介导神经病变损伤的神经炎症环境。LRP-1激活对NF-κB介导的通路的抑制具有抗炎作用，因此认为LRP-1的激活会减少小胶质细胞的激活。此外，LRP-1不仅能够减少小胶质细胞促炎表型的极化，而且还可以将其逆转为M2抗炎小胶质细胞，上调ERKMAPK通路，并下调NF-κB和JNK通路，可以减少TNF-α、IL-1β、脑源性神经营养因子和NGF等释放，下调p38信号，从而减少神经炎症，从而减轻白质损伤，改善轴突生长、神经功能、学习和记忆能力，并减轻疼痛。LRP-1可以通过NF-κB通路抑制巨噬细胞介导的炎症反应，LRP-1是否可以将M1巨噬细胞逆转为M2抗炎表型仍在研究中。

周围神经系统 (PNS) 损伤会引发由多种细胞外介质控制的反应，其中许多介质会导致神经性疼痛的发生。受损神经中的施万细胞表现出 LRP1表达增加。sLRP-α是具有完整α链的可溶性的由施万细胞脱落形式的LRP1，在鼠坐骨神经压榨损伤模型体外试验中，将纯化的 sLRP-α注射到小鼠坐骨神经中，可抑制p38 MAPK 激活(P-p38)，并局部降低TNF-α和 IL-1β的表达。sLRP-α还抑制 CCI 诱导的自发性神经性疼痛，并减少脊髓背角中炎症细胞因子的表达。在施万细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的培养物中，sLRP-α抑制 TNF-α诱导的p38 MAPK和 ERK/MAPK 激活。sLRP-α可以减轻神经性疼痛。

SP16是一种创新肽，源自α1-抗胰蛋白酶 (AAT) 的羧基末端，对应残基364-380，具有LRP1的识别序列。在体外研究中，SP16在感觉神经元中具有生物活性，增加了神经突长度和再生基因表达，以LRP1依赖性方式激活Akt和ERK1/2细胞信号传导。SP16可阻断急性伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛三种不同疼痛模型中的疼痛相关反应，确定了SP16是急性伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛的重要调节因子。

有研究认为小胶质细胞LRP1在PNS 损伤后建立和/或放大局部神经炎症和神经性疼痛中发挥重要作用。激活脊髓小胶质细胞的因子，包括脂多糖和集落刺激因子1，可促进LRP1脱落，由于LRP1从小胶质细胞质膜上脱落会产生高度促炎的可溶性产物，有体外研究有条件地敲除了LRP1基因，小胶质细胞中，LRP1的缺失阻止了部分坐骨神经结扎 (PNL) 后触觉异常性疼痛的发生。LRP1缺失还显着减弱了PNL后SDH中小胶质细胞的激活和促炎细胞因子TL-1β和IL-6的表达。

趋化因子单核细胞趋化蛋白-1/趋化因子(C-C基序)配体(MCP-1/CCL2)及其受体C-C趋化因子受体(CCR2)在介导神经炎症中发挥重要作用，CCL2/CCR2轴也参与介导疼痛反应，靶向CCL2/CCR2可限制神经炎症诱导的神经病理性疼痛。LRP-1可通过多重途径在神经病理性疼痛的病理进展中发挥着重要作用。抑制LRP-1可以维持和促进神经炎症环境、神经变性、神经再生、神经性疼痛的发展，进而损害多种认知功能，LRP-1可能成为限制神经炎症及控制神经病理性疼痛的新靶点。

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