NF-κB p65 Ser 536磷酸化对癌症发展的影响

  马浩洋第一作者李丽通讯作者

桂林医学院 54100   

摘要：癌症（cancer）是一种对我国人民健康造成严重威胁的疾病，且目前尚缺乏有效的治疗手段。大量研究证明，NF-κB p65/Rel A的激活对于多种癌症的发生发展具有正相关的关系。在一些研究中，p65 Ser536位点的磷酸化却具有抑制NF-κB活性的功能。本文将综合大量研究成果试解释p65 Ser536磷酸化对于癌症发生发展的影响。

关键词：NF-κB信号通路；p65；癌症.

1. 前言

据世界卫生组织最新的统计，在2020年，中国的癌症（cancer）新发病人口和死亡人口分别占世界同年总发病人口和死亡人口的24%和30%，在有统计数据的185个国家中，中国的发病率和死亡率分别排名第65位和第13位1。癌症是目前我国人民健康的重大威胁，因此寻找治疗癌症的方法是我们势在必行的任务。

NF-κB信号通路是癌症发生发展的重要信号通路之一，它在细胞的增殖和凋亡等方面有着举足轻重的作用，其中p65/Rel A蛋白是NF-κB信号通路中重要组成部分，p65蛋白具有多个磷酸化位点，比如可被PKAc激活的Ser 276位点，可被PKC -ζ 激活的Ser 311位点等，但这些位点的磷酸化对于p65蛋白的功能都可以起到促进的作用，从某种意义上来讲他们都具有促进肿瘤发生发展的功能。但Ser 536位点的磷酸化降低了需要被p65蛋白激活转录的基因的表达水平2。

2. p65蛋白对于癌症的影响

近年来大量的研究表明，NF-κB信号通路的激活在各种各样的肿瘤中均具有促进肿瘤发展的功能。研究发现NF-κB信号通路在激活后p65蛋白进入细胞核可以与DNA上多个靶基因的启动子区域结合并启动转录这其中就包括了与抗凋亡相关的bcl-2和survivin与侵袭相关的mmp-9、VEGF以及调节细胞周期的cyclin d1等基因1。有人发现抑制p65蛋白与DNA结合以及其诱导caspase-3裂解可以促进肝细胞性肝癌（HCC）细胞的凋亡而且在抑制p65蛋白后可以显著减少HCC细胞向间充质细胞的转化3。而在胃癌上，人们也发现NF-κB信号通路促进了癌细胞的EMT化，而在抑制了p65蛋白的激活后，细胞的增殖和迁移能力也受到了抑制4。在乳腺癌中，在抑制NF-κB信号通路的活性以及p65蛋白的核转位后可以发现细胞的EMT相关蛋白表达降低，迁移能力受到影响，且神奇的是抗肿瘤免疫也得到了增强5。

3. P65 Ser536 磷酸化对于肿瘤的影响

P65与p50结合形成的二聚体是NF-κB二聚体家族中最为丰富的结合形式，因此对p65的调控将对NF-κB的调节有着重要意义。p65蛋白目前被发现的有12个磷酸化位点，而p65的磷酸化普遍被认为是p65蛋白的激活，加速了p65/p50二聚体的核转位，因此这些磷酸化位点普遍被认为对癌症有促进作用。但是P65 Ser536 磷酸化却可以减少p65蛋白的核转位，负调控NF-κB信号通路6。经研究发现，在人骨肉瘤细胞中，p65 Ser536磷酸化可以抑制人骨肉瘤细胞的增殖并诱导其凋亡7。lnc-PKNOX1-1是一种在黑色素瘤细胞中显著低表达的lncRNA，经研究发现，它可以促进p65 Ser536位点磷酸化，因此在高表达lnc-PKNOX1-1后其通过负调控NF-κB信号通路的方式抑制了黑色素瘤的发展8。在三阴性乳腺癌中，p65 Ser536位点磷酸化水平升高后，细胞的迁移和侵袭能力受到了抑制，三阴性乳腺癌对于紫杉醇（PTX）的耐药性也得到了抑制9。更有人研究发现，在正常的结肠的粘膜上皮细胞中，细胞的成熟以及凋亡的过程中p65 Ser536位点磷酸化水平逐渐升高，随后他们经过跟进一步的实验，发现Bim、survivin、Puma、Noxa、Bcl-2等与细胞生存和凋亡的蛋白都与p65 Ser536位点磷酸化有关，且p65 Ser536位点磷酸化可以诱导细胞凋亡，包括前列腺癌、乳腺癌和直肠癌10。

4. 总结和展望

综合目前的研究可以确定，NF-κB p65/p50二聚体的激活在癌症的发展中具有至关重要的作用，它们的激活在多种癌症中都可以使癌细胞发生EMT转化且迁移和侵袭能力得到增强，另外也使细胞获得了抗凋亡的能力。磷酸化作为p65蛋白重要的翻译后修饰，具有可观的研究价值，其上Ser 536位点的磷酸化作为稀有的抑制性调控位点，可以在多种癌症中产生抗肿瘤的作用，这将使得该位点更加具有研究价值，或许在不久的未来针对该位点的特异性抗癌药物，将为癌症的治疗开启新的篇章。

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