一种手性叔膦催化剂的合成

刘洪宇 彭云贵

（西南大学 化学化工学院，重庆 400715）

摘要：金属催化的不对称反应中，手性配体通过改变中心原子或离子的手性环境从而实现对映选择性控制。有机膦配体应用广泛，手性保持好，但价格昂贵，制备过程较为复杂。因此开发合成更多类型的手性膦催化剂具有重要的意义。

关键词：叔膦催化剂；不对称催化

长期以来，不对称催化一直受到有机化学家的青睐。在金属有机配合物催化的对映选择性反应中，配体起着至关重要的作用。自从Lu课题组在1995年发现膦催化的烯烃与活化烯酸盐环化以来，膦催化的环化反应已成为构建环结构的常用合成方法，同时该方法也适用于一些天然产物的合成[1]。在过去的十多年中，手性膦催化剂催化的不对称环化反应作为一种构建多种具有生物活性的手性环化合物的方法而受到广泛应用，在有机合成化学中引起了广泛的关注[2]。

在很多环加成反应中都应用到手性膦配体，比如Lu 课题组在2012年发表了利用氨基酸衍生的手性膦配体实现了联烯酸酯的[4 + 2]环化反应(如Figure 1)，该反应能以95%的转化率以及98%的对映选择性得到目标产物[3]。

对映选择性的亲核膦酸催化已经成为了一种获取高对映选择性的环化产物的有效方法，很多环化反应都离不开手性膦催化剂[4]。其中，手性叔膦配体在近几年中得到广泛应用，但该种催化剂在合成路线上具有一定难度，对操作要求较高，价格昂贵。同时对于一些反应来说，手性膦催化剂的使用会限制底物范围的拓展。因此合成一种对映选择性高，操作步骤相对简便，适用性广的叔膦催化剂具有很大的应用前景。

1.实验部分

首先将2-(2,6-二异丙基)苯基苯甲醛(4.0 mmol)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(6.0 mmol)加到Ti(OiPr)4溶液(8 mmol)中，置于50 ℃下反应。TLC点板监测反应结束后，将体系冷却至室温，用EA稀释，并快速搅拌再倒入盐水中。将所得悬浊物通过硅藻土过滤并用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得手性亚磺酰亚胺1，收率91%。

-70 ℃条件下，将正丁基锂(1.6 M in hexane, 3.8 mL)缓慢加到四甲基乙二胺(TMEDA, 0.76 mL)的干燥圆底烧瓶中，搅拌30分钟后，将二苯基甲基膦(5 mmol, 1 g)缓慢加到反应体系中，搅拌30分钟产生亮黄色沉淀，缓慢将反应体系加热至室温并搅拌1 h。取一个干燥的圆底烧瓶，将手性亚磺酰亚胺(4mmol)溶于无水THF (30 mL)中，将前一步制备的二苯基甲基锂缓慢加入到体系中，并将反应体系置于室温下搅拌，反应结束后，向体系中加入水淬灭并用EA萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得目标产物2，收率42%。

向干燥的反应试管中依次加入Pd2(dba)3 (385 mg, 0.42 mmol)、2 (566 mg, 0.924 mmol)、Cs2CO3 (4.9 g，15 mmol)，加入苯基甲基膦(1.68 g, 12 mmol)和2-溴苯甲醚(1.12mg, 6.0 mmol)，溶于苯甲醚和丙酮(v/v = 5.7/1, 50 mL)的混合溶液中。置于80 °C下反应。TLC点板监测反应结束后，浓缩有机相，柱层析纯化得目标产物3 (78% yield, 90% ee)。

将产物3(6 mmol)溶于无水THF (18 mL)中，冷却至0 °C，缓慢加入二异丙基氨基锂(LDA, 7.2 mmol, l3.6 mL, 2.0 M in heptane/THF/ethylbenzene)，并置于0 ℃下搅拌1 h后加入固体无水CuCl (118.8 mg, 1.2 mmol)，搅拌30分钟后，加入无水CuCl2 (887.4 mg, 6.6 mmol)，形成深绿色溶液，将反应体系加热到室温，再搅拌4 h后缓慢加入浓盐酸(3 mL)，用CHCl2萃取，依次用氨水、饱和NaCl溶液洗涤有机相层，无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，柱层析纯化使用正己烷/EA重结晶得产物4(42% yield, 99% ee)。

氩气保护下，将产物4(1 mmol)溶于干燥PhMe溶液(2 mL)中，搅拌下依次加入三丁基胺(1.2 mL, 5 mmol)、三氯硅烷(2 mL, 20 mmol)，将反应体系置于70 ℃反应，TLC点板监测反应结束后，冷却室温，用EA稀释，20% NaOH溶液淬灭反应，EA萃取，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化得目标产物5，收率74%。

2.化合物5的表征

1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.10 (m, 12H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 3.65 (s, 6H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl

3) 161.0, 136.7, 133.4, 132.1, 129.9, 128.7, 128.29, 126.5, 120.8, 110.2, 55.4, 22.1; 31P NMR (243 MHz, CDCl3) δ -21.13.

3.结论

本文先通过两步合成含有手性的膦催化剂前体，再通过三步常用合成路线合成了叔膦催化剂5，并对其进行了表征，该路线产率良好，操作方便，手性保持较好，具有一定参考价值。

参考文献

[1]Zhang, C.; Lu, X., Phosphine-catalyzed cycloaddition of 2,3-butadienoates or 2-butynoates with electron-deficient olefins. a novel [3 + 2] annulation approach to cyclopentenes, [J]. J. Org. Chem. 1995, 60, 2906-2908.

[2]Ye, L.-W.; Zhou, J.; Tang, Y., Phosphine-triggered synthesis of functionalized cyclic compounds, [J]. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1140-1152.

[3]Zhong, F.; Han, X.; Wang, Y.; Lu, Y., Highly enantioselective [4 + 2] annulations catalyzed by amino acid-based phosphines: Synthesis of functionalized cyclohexenes and 3-spirocyclohexene-2-oxindoles, [J]. Chem. Sci. 2012, 3, 1231-1234.

[4]Guo, H.; Fan, Y. C.; Sun, Z.; Wu, Y.; Kwon, O., Phosphine organocatalysis, [J]. Chem. Rev. 2018, 118, 10049-10293.