瞬态导向的苯丙醛邻位烯基化反应

贺乙航 董嘉兴*

（西南大学 化学化工学院，重庆 400715）

摘要：本文报道了一种以2-氨基-6-氟苯甲酸为瞬态导向基来实现苯丙醛的邻位烯基化反应，该反应操作简单，条件温和。

关键词：瞬态导向；C-H键活化

1.研究背景

传统的有机化学反应建立于官能团的相互转化，这为复杂有机化合物的合成提供了基本的逆合成分析思路，但同时也导致分子的修饰过程具有一定的局限性。

C-H键广泛存在于有机化合物中，若能直接断裂特定的C-H键，并使其发生进一步的官能团化反应，无疑是更为高效和简洁的合成方式。在此背景下，过渡金属催化的C-H活化反应受到化学工作者的广泛关注[1]。

然而，伴随着这一领域快速发展却始终存在的问题是如何实现反应的选择性控制。C-H键键能较高，反应较为惰性，且同一有机化合物中往往存在着多个C-H键，因此，选择性区分多个仅具有微弱活性差异的C-H键，实现特定的C-H键活化十分困难。

目前，解决这一问题的最有效策略是导向基策略[2]，即利用底物本身具有或者额外引入的可与金属螯合配位的官能团作为导向基，从而与过渡金属配位，拉近目标 C-H 键与金属催化剂中心的距离，形成热力学较为稳定的五元或六元环状金属中间体，从而实现特定的 C-H 键活化。

虽然基于传统导向基策略的选择性 C-H 活化反应的研究取得了巨大进展，但是该策略也存在着一定的弊端：1） 反应前后需要额外的步骤进行导向基团的“安装”与“卸载”，不符合步骤经济性；2）在这些额外的反应步骤中，必然会产生无需的副产物、废弃物，不符合绿色化学的要求；3）移除导向基的反应条件一般较为苛刻，甚至存在部分导向基团无法移除等问题，从而降低产物的应用价值。

为了解决上述问题，瞬态导向策略应运而生[3]。瞬态导向基团是一类含有螯合配位点的有机小分子，它们可以与底物中已有的特定官能团发生可逆的连接，从而原位生成导向基团，在 C-H 键官能化反应结束后，又会从底物分子中自行脱除，参与下一个催化循环。可见，瞬态导向策略不仅可避免冗长繁杂的导向基团安装与卸除的问题，又不会产生多余的废弃物，同时这些外加的瞬态导向基如同催化剂一般，不断重新利用，进一步简化了反应条件，降低了反应成本。近年来，该策略凭借着众多的反应优势，不断地吸引着化学工作者的关注[4]

1997年，Jun课题组[5]首次报道了以2-氨基-3-甲基吡啶为瞬态导向基的Rh(III)催化醛与烯烃的分子间氢酰化反应(图1)。该反应只需要使用20 mol%的瞬态导向基即能以中等产率获得目标产物。

图1 jun课题组工作

作者推测反应的机理经历了如下过程（图2）：首先，醛底物2与瞬态导向基4进行缩合得到亚胺物种6，铑催化剂与亚胺物种6的氮原子进行配位，再经过C-H键活化得到五元环金属中间体7，后经过烯烃1对物种7的配位和迁移插入得到烷基铑中间体9，中间体9再经过还原消除/水解过程得到氢酰化产物并再生催化剂和瞬态导向基完成催化循环。

图2 推测机理

自该项工作发表过后，这种瞬态导向的C-H键活化反应就得到了广大化学工作者的高度重视。经过这些年的不断发展与改进，这一策略已经可以高效快速的实现各类反应。

如2017年，余金权教授课题组[6]报道了使用2-甲基丙氨酸为瞬态导向基的Pd(II)催化芳香醛邻位C(sp2)-H键芳基化反应（图3）。该反应有着较为广泛的底物适用范围，芳香醛邻、间、对位的各种吸电子和给电子基团都能兼容，即使是溴原子取代的底物也能以81 %的产率获得目标产物。

图3 余金权教授课题组工作

除此之外，该策略还能够实现C(sp2)-H键的烯基化[7]、烷基化[8]、烷氧基化[9]、卤化[10]、硅基化[11]和氨化[12]。这为化学家们合成各类芳香族化合物提供了一种更为高效简洁、绿色环保的途径。

我们通过对文献的调研发现，在C(sp2)-H键活化这一方向，大家通常使用的策略为：利用芳香族醛酮作为底物和瞬态导向基结合后与金属钯配位，然后生成一个较为稳定的五元或者六元的环钯中间体，最后实现功能团化。几乎没有涉及到含有长链烷基醛的底物。如果利用这一策略来合成这类底物就需要一个或几个额外的步骤，这通常是困难的，同时这也是不符合步骤经济性的。因此，发展一个这样的方法是有必要的。

在此，我们发现了一个利用瞬态导向来实现苯丙醛的邻位烯基化反应的策略。

2.实验部分

2.1实验仪器和试剂

仪器：Av-600型傅立叶变换器超导核磁共振仪（Bruker公司 瑞士），SHB型真空水泵，LOOYZX98-1旋转蒸发仪，85-2型恒温磁力搅拌器等。

试剂：苯丙醛、2-氨-6-氟苯甲酸、三氟乙酸银、碳酸银、醋酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、三氟乙酸、氯乙酸、三氟乙醇、四氢呋喃、六氟异丙醇等试剂均为分析纯，购与adams公司和安耐吉公司。

2.2 条件筛选

首先我们使用苯丙醛为底物，2-氨基苯甲酸为瞬态导向基，AgTFA为氧化剂，HFIP为溶剂，在100℃反应24h后，成功的以15%的产率拿到了目标产物。在得到目标产物过后，对反应条件进行了进一步的优化（表1）。

表1 条件筛选

a除非特别声明，反应条件为：在反应管中依次加入Pd(OAc)2 (10 mol%)，TDG (20 mol%)，Oxidation(0.2 mmol)，1a (0.1 mmol)，2a (0.3 mmol)，Additive(0.15mmol)，最后加入Solvent (1 mL)，密封反应管，室温搅拌5分钟，随后于100 oC油浴锅中反应 24h；b经柱层析纯化后的产率；

我们知道瞬态导向对于该反应有着至关重要的作用，因此我们首先对配体进行了筛选。当我们使用常用的各种天然氨基酸时(Entry 1-3)，并没有得到目标产物，这可能是由于会经历一个稳定的大环过渡态。随后我们对2-氨基苯乙腈上的取代基进行替换，希望通过电子效应来改变该反应的反应性(Entry 4-6)，我们惊喜的发现，当使用2-氨基-6-氟苯甲酸时，产率提升到了37%。

考虑到弱酸性条件有利于亚胺的形成与解离，我们对酸碱添加剂进行了考察，期望通过调节反应溶液的酸碱度从而促进反应的进行。当加入NaHCO3、NaOAc、等碱性添加剂时，反应的产率都有不同程度的降低(Entry 7-8)，这可能是因为碱性添加剂的加入破坏了体系的酸性条件,从而不利于亚胺的形成与解离；鉴于此，我们转变方向，对酸性添加剂进行细致的考察：当加入TFA为添加剂时，几乎无反应(Entry 9)，这可能是由于TFA的酸性过强导致；但是当使用酸性较弱的氯乙酸时，反应的收率提升到了56%(Entry 10)。

随后再对溶剂、氧化剂进行了筛选，当将HFIP换成THF或者TFE时，产率有所降低(Entry 11-12)，将AgTFA换成AgOAc后，产率提高到68%

2.3化合物核磁数据

1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 – 7.22 (m, 2H), 6.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

3. 结果与讨论

通过对可瞬态导向的苯丙醛芳基邻位烯基化的条件优化，最终确定了以2-氨基-6氟苯甲酸为导向基，AgOAc作为氧化剂，ClCH2COOH作为添加剂，HFIP作为溶剂的条件下100℃反应24h为最佳条件，以68%的产率得到了目标产物。

参考文献

[1] Jian Zhou , Chem. Rev., 2016, 116, 7330-7396.

[2] R. H. Crabtree, A. Lei, Chem. Rev. 2017, 117, 8481−8482

[3] Qin, Y.; Zhu, L.; Luo, S. Chem. Rev. 2017, 117, 9433.

[4] T. Bhattacharya, S. Pimparkar, D. Maiti, RSC Adv., 2018, 8, 19456−19464.

[5]Jun, C.-H.; Lee, H.; Hong, J.-B. J. Org. Chem. 1997, 62, 1200

[6]Zhang, F. L.; Yu, J. Q. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 888.

[7] Yun-Fei Zhang, Bin Wu, Zhang-Jie Shi,Chem. Eur. J., 2016, 22(49), 17808-17812.

[8] Fang-Lin Zhang, Jin-Quan Yu, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139(2), 888-896.

[9] Seyma Ozturk, Erik J. Sorensen, Org. Lett., 2017, 19(23), 6280-6283.

[10] Xiao-Yang Erik J. Sorensen, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140(8), 2789-2792.

[11] Ziqi Wang, Qinqin Yu, Fang-Lin Zhang, Org. Lett., 2019, 21(10), 3692-3695.

[12] Gang Liao, Bing-Feng Shi, Sci. Chi. Chem., 2020, 63(7), 875-880.

附录产物谱图