铁死亡在心血管疾病中的作用及潜在中医药干预靶点的研究进展

王新宇1 柯于鹤2*

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.武汉市中西医结合医院，湖北 武汉 430022)

[摘要]铁死亡是一种由脂质过氧化作用驱动、细胞代谢和氧化还原平衡失衡引起的新型细胞程序性死亡方式。自2012年被提出以来，多种证据表明铁死亡参与了心血管疾病(CVD)的演变过程。本文对铁死亡在心血管疾病中的作用及潜在中医药干预靶点的研究进展进行简要总结。

[关键词]铁死亡；心血管疾病；中医药

The Role of Ferroptosis in Cardiovascular    Disease and the Potential Targets for TCM Intervention

WANG Xinyu1 KE Yuhe2*

(1. Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan，Hubei 430065 ;2.Wuhan Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine，Wuhan，Hubei 430022)

随着社会的发展，目前中国人群心血管疾病危险因素的流行水平极为严峻，CVD的患病率和发病率不断升高，死亡率也始终居高不下，研究心血管疾病的发病机制及潜在的治疗方式一直是防治心血管疾病的重中之重。十多年前，Dixon等人将一种由依赖铁的脂质过氧化驱动、不同于其他细胞死亡形式的新型细胞程序性死亡命名为铁死亡。近年来，研究者发现铁死亡在心血管疾病中具有潜在的致病作用，靶向调控铁死亡将有望成为心血管疾病的潜在治疗手段。现结合近十年来的相关文献,对铁死亡及其在心血管疾病中的作用机制及中医药对其干预的研究进展进行综述。

1 铁死亡的机制

铁死亡的发生是一道包含铁累积、脂质过氧化及氨基酸代谢在内的，涉及一系列基因表达、生化反应和信号传导的复杂工序，过量的脂质过氧化反应是其发生的重要标志。

Fe3+通过转铁蛋白受体1在核内体中转化为Fe2+后通过转运体释放进入细胞，其中一部分与铁蛋白结合转为Fe3+进行储存,一部分作为血红素、铁硫的原料进入线粒体,其余的通过膜铁转运蛋白(FPN)转出到细胞外。而FPN是Fe2+从细胞内转运到细胞外的唯一通路，当进入细胞内的Fe2+的量大于转运到细胞外的Fe2+量时则会发生细胞内铁累积。过量的Fe2+在细胞内发生芬顿反应，参与脂氧合酶的激活，产生大量的活性氧(ROS)，促进脂质过氧化，使细胞最终发生铁死亡。作为一种抗氧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是将有毒的脂质过氧化物转化成无毒的脂质醇的关键[1]，胱氨酸被胱氨酸-谷氨酸反向转运体摄取进入细胞合成谷胱甘肽(GSH)，进一步增强GPX4的抗脂质过氧化活性，从而抑制细胞铁死亡的发生。

心脏极易受到氧化损伤，脂质过氧化是ROS诱导的心脏损伤的重要因素[2]。在哺乳动物细胞中，细胞膜中含多不饱和脂肪酸(PUFAs)的磷脂的过氧化作用是铁死亡的一个重要步骤。酰基辅酶a合成酶长链家族成员4(ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)则是铁死亡的重要驱动因素。PUFAs通过激活ACSL4和LPCAT3诱导脂质过氧化，并促进铁死亡的发生。

2 铁死亡在心血管疾病中的影响

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是以血管内斑块形成和血管内皮损伤为特征的一种血管炎性病变。研究发现，与健康动脉相比，AS患者组织中的铁含量显著增加[3]。实验证实，铁通过调节脂质过氧化参与AS病变的进展[4]。脂质过氧化可以增加内皮ROS活性，过量的铁通过促进泡沫细胞的形成、炎症反应以及损伤平滑肌细胞等最终加重AS斑块的形成和不稳定性,而GPX4过表达可以通过抑制脂质过氧化来减缓AS的发展。

心肌缺血再灌注损伤(I/R损伤)过程中伴有细胞内铁浓度和ROS含量升高以及再灌注时期的脂质过氧化[5]，这与铁死亡的特征吻合。实验表明，铁死亡主要发生在在心肌梗死再灌注期，此时铁死亡标志物丙二醛(MDA)、ACSL4的水平显著增加，GPX4的蛋白水平显著下降[6]。这是因为在再灌注初期，随着血供的恢复、心肌组织的再氧合，使ROS过度聚集并引起脂质过氧化，最终引起铁死亡。

研究者发现，在心衰大鼠模型中可以观测到Fe2+和脂质过氧化物的含量显著增加[7]。若小鼠心肌细胞表达的FPN被特异性敲除，则会显著扩大其左心室直径，并降低左心室射血分数。在射血分数保留的心衰中，细胞内铁超载不仅可通过脂质过氧化、氧化应激、炎症等反应对巨噬细胞、内皮细胞和心肌细胞造成损伤，还可影响心肌细胞Ca2+处理，损害兴奋-收缩耦合[8]。

3 铁死亡的潜在中医药干预靶点

中药具有多靶点、多途径、经济成本低等优势,目前关于中医药干预心血管疾病铁死亡的研究较少，但也发现其具有临床指导意义。

3.1 中药单体化合物

3.1.1黄酮类

研究者发现黄芩素、葛根素等黄酮类化合物具有抑制心肌细胞铁死亡作用。有学者通过筛选鉴定黄芩素为铁死亡抑制剂，可以抑制Erastin诱导的游离铁产生，通过抑制GSH消耗和GPX4降解来抑制脂质过氧化，是一种抗铁死亡引起相关组织损伤的潜在治疗剂[9]。此外，葛根素也被发现可以通过上调铁蛋白重链1(FTH1)和GPX4的表达调节铁稳态，降低ROS含量，抑制铁死亡[10]，减少心肌细胞的损伤。

3.1.2 萜类

丹参酮(TSA)在临床上主要用于心血管疾病的治疗，具有抗氧化、降血脂的作用。近两年，研究者发现TSA可显著降低铁死亡诱导剂引起的ROS累积，增加细胞内GSH含量，通过激活人冠状动脉内皮细胞中的NRF2抑制细胞铁死亡[11]。

3.1.3多酚类

白藜芦醇是一种天然抗氧化剂，其能有效减轻心肌梗死大鼠中对GSH的抑制作用，增加GPX4和SLC7A11的表达，降低MDA和脂质ROS含量，从而抑制铁死亡[12]。

3.1.4苷类

淫羊藿的主要活性成分之一淫羊藿苷，在Liu等人的研究中被发现其能通过激活Nrf2/HO-1途径抑制缺氧/复氧诱导的心肌细胞氧化和铁死亡[13]。栀子苷是从栀子成熟果实中提取的具有抗氧化活性的一类化合物，早前的研究已经证实其可以通过抑制氧化应激预防心肌缺血[14]，最近一项药理学研究发现其通过激活Grsf1/GPX4轴，防止脂质过氧化和铁死亡，保护心脏[15]。

3.2 中药组方及成药

王杰等在四君子汤的研究中，发现其治疗载脂蛋白E基因敲除AS小鼠可以使小鼠肝脏SOD活性降低，R0S水平升高，抑制铁死的发生[16]。何信用研究发现二陈汤合桃红四物汤也能通过调控p53/SALC7A11介导的氧化损伤及铁死亡来治疗冠状动脉粥样硬化[17]。

蔡婉等研究鹿红方（鹿角、红花、山茱萸、沉香等药物组成），发现其通过调控SLC7A11/GPX4 信号通路降低I/R损伤大鼠血清中的MDA及游离体的含量，提高SOD的活性，增加GSH含量，使GPX4、SLC7A11的蛋白表达水平增加，最终起到保护心肌作用[18]。何涛等观察到中、高剂量的柴胡三参胶囊可明显改善I/R大鼠心功能，降低心律失常评分及心肌细胞铁死亡相关蛋白p53基因的表达[19]。

王俊岩等人发现，心阳片通过调控混合谱系激酶3转导以及下游蛋白GPX4，降低心肌细胞ROS和MDA表达水平并增加SOD和GSH表达，抑制氧化应激，降低心肌细胞铁死亡[20]。廖然等发现加味涤痰汤可使慢性间歇低氧模型大鼠心肌组织中组织铁含量升高，GSH、GPX4蛋白表达增加，ACSL4蛋白表达降低，从而抑制铁死亡，保护心肌细胞。

3.3 针灸

针灸由“针”和“灸”构成，临床治病疗效确切。实验表明，针刺可以提高大鼠GSH、SOD的活性，增强抗氧化能力，上调能靶向调节铁死亡基因的Nrf2表达水平参与细胞内GSH和氨基酸的代谢，有效降低心肌细胞内调节铁代谢的雷帕霉素靶蛋白水平，以抑制铁死亡的发生，保护心肌细胞。

电针是一种在针刺基础上结合脉冲电刺激的治疗方式。实验证实，电针可以激活Nrf2/HO-1信号通路，上调GSH水平、提高GPX4、FTH1蛋白的表达量、降低铁含量显著降低心肌细胞氧化应激水平，抑制心肌细胞铁死亡。

此外，临床上常被用作保健治疗的艾灸也被证实可以调节GPX4、FTH1的表达，可能对铁死亡的干预起到一定作用。

4.总结与展望

铁死亡的发生途径多，在心血管疾病的病变过程中起到诸多作用，中医药干预虽可以调节其表达，但仍然存在许多问题值得探讨。

首先，关于铁死亡的发生机制、各通路之间的内在联系以及铁死亡与其他细胞死亡方式之间的关系有待深入研究；其次，铁死亡相关的研究大多基于分子水平和动物实验，临床研究少，如何更好地结合临床值得期待；第三，铁死亡在心脏瓣膜病及心脏电生理方面的研究几乎空白；最后，中医有关铁死亡的研究起步晚，研究少，亟待在中医药宝库中加大铁死亡的相关研究。

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