CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展

1 薛玉文  2王延文

上海中医药大学附属龙华医院   200032

摘要：恶性肿瘤中发病率、病死率较高之一的肝细胞癌，其非手术治疗整体效果不佳。CXCL17作为目前最后被发现的 CXC 家族趋化因子，当前随着CXCL17受体以及相关功能的不断研究，发现其在干细胞癌中具有一定的调控作用。

关键词：CXCL17；肝细胞癌；作用机制

1.原发性肝癌发病机制

常见的恶性肿瘤为原发性肝癌（HCC），HCC在亚洲发病较高。乙型肝炎病毒整体发病率高，能够进展为肝硬化[2]。在持续的HBV感染中，HCC的主要发病过程为肝炎-肝硬化-肝癌，称为肝癌三部曲。HBV感染中炎性免疫反应中能够导致其发生。在肝细胞的研究进展中，趋化因子具有关键作用。CXC族趋化因子配体17（CXCL17）作为一个和黏膜相关的内环境稳定趋化因子，对于血管具有良好的调控作用。本文通过对CXCL17和肝细胞的相关研究进行综述，对其临床应用及机制进行总结。

2.CXCL17结构和功能

2.1CXCL17结构

作为一种多功能分泌蛋白，编码基因位于19号染色体上，该序列具有CXC亚家族蛋白质的趋化特征。CXCL17前体蛋白能够从氨基末端结构中去除氨基酸，在翻译后进行切割，在这一过程中能够产生成熟蛋白-CXCL17，成熟的CXCL17对巨噬细胞的趋化作用更强[1]。

2.2CXCL17的功能

CXCL17还有抗菌抗炎作用,且在粘膜中恒定表达,推测其在维持粘膜的无菌性中起一定作用。CXCL17与VEGF相关，在实体肿瘤中通过促进血管的生成而促进肿瘤的生长。当前CXCL17和肿瘤的发生、发展具有一定的相关性。CXCL17在不同的肿瘤细胞中发挥的作用不同，在胰腺肿瘤中却通过抗肿瘤免疫等作用进而抑制肿瘤的发生[2]。

3.CXCL17和肝细胞癌

肝细胞癌的发生、发展、转移是共同作用的结果。在肝细胞癌的靶点治疗上，肝细胞具体的作用机制知之甚少，瘤趋化因子至少具有以下作用：第一，肿瘤中控制免疫、炎症细胞的浸润。第二，影响肿瘤内的免疫反应。第三，血管生成的调节。第四，作为自分泌或旁分泌的的生长以及存活因子。第五，控制肿瘤细胞自身运动。我国学者对于肝细胞癌株进行研究时，CXCL17在不同的表达株中表达并不一致[3]。在肝癌与癌旁组织中其表达量亦具有显著差异，癌组织的表达量明显增加。部分学者研究SMMC7221的细胞生长中，CXCL17表达增高具有明显的促肿瘤细胞生长、增殖的能力[4]。临床研究表明，肝癌患者术前血、尿中CXCL17浓度比正常人、肝硬化患者较高[5]，肝癌组织中CXCL17阳性率相比较肝硬化者较高。高表达CXCL17的患者，总生存率、无进展生存期将会明显缩短。以上实验，CXCL17与肝癌密切相关，其有可能参与肝癌的进展和转移，甚至在在肝癌分期、肿瘤大小、复发等方面起到关键作用，有可能作为肝癌预后的可靠指标[6]。

4.CXCL17对于肝脏肿瘤的调控作用

在肿瘤微环境中趋化因子能够有效参与免疫应答，在调节免疫细胞的同时，能够调节肿瘤的增殖和迁移。

4.1CXCL17对免疫细胞的调控

在肝癌肿瘤微环境中，肿瘤免疫失衡和与免疫逃逸的发生具有明显有关。有时趋化因子也参与免疫细胞的产生和募集，最终促进肿瘤微环境，导致免疫抑制和肿瘤发展[7]。

CXCL17表达与免疫细胞浸润之间存在一定联系，肝细胞癌中CD4+T百分比和CXCL17表达量呈负相关。CD68+巨噬细胞所占百分比与CXCL17表达量呈正相关[3]。CD4+T细胞在免疫系统中具有重要作用，肝损伤的初期阶段中，其外周血中细胞数量在肝癌患者和正常人之间存在明显差异。CD4+T与临床免疫治疗和化疗的疗效密切相关。慢性乙型肝炎病毒，在似乎能抑制CD4+T细胞数量和功能。综上所述，CXCL17可能是通过下调节CD4+T的浸润，从何促进肝癌的进展[8]。

当前免疫系统中单核巨噬细胞作为重要组成部分，单核细胞极化方向与肝癌发生密切关系。肿瘤相关巨噬细胞一般被称为M2型巨噬细胞，相比较M1型巨噬细胞较强的抗癌、抗菌功能，M2型巨噬细胞则通过抗炎以及多种方式起到促进肝癌发展的作用[9]。肝癌微环境中大多数浸润的巨噬细胞是M2型巨噬细胞，CXCL17对肝癌细胞中CD68+的募集具有一定的调节作用。M2型巨噬细胞能引起和促进肝细胞癌的发生发展、侵袭及转移等。在近期的研究中，CXCL17被证实参与巨噬细胞的极化[10]，进而促进肝细胞癌的迁移和侵袭。由于CXCL17对不同类型的免疫细胞趋化能力不同，将会对肝癌微环境产生一定影响，进而影响肝癌患者的生存周期[11]。

4.2CXCL17对血管生成的调控作用

肝癌作为临床常见恶性肿瘤。人体多器官的内皮细胞都呈现明显的CXCL17高表达性，在细胞培养中血管内皮生长因子中CXCL17整体表达量明显增加。CXC趋化因子能够作为肿瘤的血管生长因子，在有效进行趋化的同时调剂肝细胞癌内血管的生成。正常人和肝细胞癌患者体内CXCL17水平具有明显差异，介导HCC的增殖、迁移、侵袭及血管生成的作用

[12]。CXCL17能够起到促血管生成的作用，这也和CXCL17在乳腺癌、结肠癌通过调剂血管内皮生成因子促进血管生成的结果一致。血管生成在肿瘤生长中较为重要，也许CXCL17也是此类靶向药的关键点之一。

5.总结

当前来说，HCC整体生存期短，整体发病隐匿、侵袭性较强，局部复发率高，同时缺乏早期诊断。根据相关研究表明，肝癌细胞能够有效导致肿瘤的发生，免疫治疗能够成为HCC的防治热点。CXCL17作为新型趋化因子，在肝细胞癌组织中高表达。CXCL17的表达对于免疫细胞具有良好的招募作用，从而影响肝细胞微环境，其受体研究还处于初级阶段。当前CXCL17的临床意义在很大程度上未知，将来有望能够成为肝癌血清检测标志物和治疗肝癌的新靶点，为临床肝癌研究提供新思路、新方向。

参考文献

 [1]刘中,张登勇,鲁正,孙万亮.肝细胞癌腹腔镜肝切除术后“教科书式结局”影响因素分析[J].医学理论与实践,2022,35(22):3906-3908.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2022.22.050.

[2]庞玉艳,李建棣,罗嘉嫄,莫伟嘉.长链非编码RNA C17orf91在肝细胞癌中低表达的临床意义[J].浙江医学,2022,44(18):1918-1927.

[3]王若素,刘宗义,刘月,高博文,李肖.载药微球经动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的药物选择新进展[J].中国临床新医学,2022,15(09):794-798.

[4]方茜,李韦杰,郭晶晶,方伟,徐新民,王雅杰.血清AFP和PIVKA-Ⅱ的检测对肝炎病毒相关肝细胞癌的诊断价值[J].标记免疫分析与临床,2022,29(09):1441-1445.

[5]袁敏,陆益花,季菊玲,曹翔,李添添,王燕,沈毅.基于炎症标志物构建肝细胞癌术后预后预测模型[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(16):1211-1220.DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2022.16.10.

[6]江昌仁,陈义成,何雯倩.肝细胞癌患者血清AFP、PIVKA-Ⅱ表达水平及临床意义[J].临床医学工程,2022,29(08):1117-1118.

[7] Ding J ,  He L ,  Li T , et al. Research progress on the function of the amino acid transporter SLC1A3 and its regulation mechanism of action in the nervous system and mitochondria[J]. Chinese Science Bulletin, 2022, 67(25):3005-3013.

[8] Li N ,  Wen W ,  Zhang X , et al. The role of mesenchymal stem cells in the occurrence, development, and therapy of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Medicine, 2022, 11(4):931-943.

[9] Silapunt P ,  Fernando F ,  Catampongan J , et al. How the ARCH Project has Contributed to the Development of the ASEAN Regional Collaboration Mechanism on Disaster Health Management[J]. Prehospital and disaster medicine, 2022(Suppl.1):37.

[10]蔡馨,李欢,汤冬玲,张平安.纤维蛋白原样蛋白1对乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的诊断价值[J].中国医药,2022,17(08):1184-1187.

[11]陶萍,徐平.组织蛋白酶S在肝细胞癌发生发展中的调控作用研究进展[J].军事医学,2020,44(08):634-638.

[12]王沐淇,李亚萍,刘拉羊,党双锁,石娟娟,贾晓黎.自噬在肝细胞癌发生发展和免疫治疗调控中的作用及其机制[J].临床肝胆病杂志,2019,35(05):1129-1134.