浅析幽门螺旋杆菌对胃相关疾病的影响

胡美莲  

山东协和学院  济南  250109

摘要：Hp为长期定植在人胃黏膜的革兰阴性菌,全球的人群感染率为50%，它可引起慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。Hp感染是否影响胃内微生物组成及其与Hp相关疾病的关系引起了人们的关注。

关键词：幽门螺旋杆菌；胃生态；耐药；胃癌

人体的胃肠道菌群构成一个庞大和复杂的微生态系统，其种类约1 000种以上，数量高达1013-1014，所包括的基因数是人类基因组基因数量的100倍以上[1]。幽门螺杆菌( Helicobacter pylori,Hp)是目前已知的可长期定植在人体胃黏膜的革兰阴性菌，可导致慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌等。本文将综述Hp对胃相关疾病的影响及Hp的研究进展。

1 Hp感染对胃微生态的影响

Hp为长期定植在人胃黏膜的革兰阴性菌,全球的人群感染率为50%[2]，它可引起慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。Hp感染是否影响胃内微生物组成及其与Hp相关疾病的关系引起了人们的关注。Hp 感染可引起胃黏膜萎缩和壁细胞显著减少;导致胃酸分泌减少、pH增高，胃内环境改变，这将有利于其他细菌在胃内定居。利用16S rRNA测序研究Hp阴性和阳性儿童的胃内微生物组，发现在Hp感染者中,Hp为胃内的优势菌;而在Hp未感染者中，胃内主要含有γ-变形菌β-变形菌、拟杆菌和梭菌等，其细菌的丰度及多样性更高。

Hp感染与不同严重程度的多种组织病理学改变相关，包括慢性活动性胃炎、萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等。导致各种不同疾病发生的原因除了宿主本身的遗传学因素及环境因素外，致病原的某些特性也是主要原因之一一。例如，携带cag致病岛( cag pathogenicity island)基因群、空泡毒素基因(vacA)的s1a型及I型iceA基因( induced by contact with epithelium)的幽门螺杆菌，其感染者比携带vacA和iceA的其他等位基因及cag致病岛阴性幽门螺杆菌的感染者更容易发生十二指肠球部溃疡。因此，正确评价幽门螺杆菌在群体中的多态性具有重要意义[3]。

2 幽门杆菌致癌作用的研究

幽门螺杆菌感染是慢性胃炎和消化性溃疡的主要病因，与胃癌的发生密切相关，但Hp感染致病和致癌的确切机制尚不清楚。目前，多数学者认为Hp感染主要通过非菱缩性胃炎→菱缩性胃炎-→肠化生-→异型增生-→胃癌的模式导致胃癌发生。因此，Hp感染致胃癌前病变是其致癌过程中的重要步骤，Hp感染可引起胃黏膜上皮地随与凋亡失衡及其调控基因异常 、诱导氧化应激、上调诱导型 一氧化氮合酶(iNOS) 、环氧合酶(C0X)-2、过氧化物酶大增生物激活受体(PPAR)-y、端粒酶相关基因等的表达，最终导致胃癌前病变和胃癌。根除Hp可阻断胃癌前病房亦的进展，使胃黏膜上皮细胞的分子生物学行为和生化异常得到部分恢复，从而降低胃黏膜癌变的危险性[4]。

幽门螺杆菌(Hp)感染，特别是CagA+株感染，与胃癌的发生密切相关，但其分子机制仍不清楚。对Hp致胃黏膜癌变的分子机制进行深入研究，结果显示胃黏膜Hp感染可增加胃癌的易感性，导致线粒体DNA微卫星不稳(mtMSI)和线粒体DNA核内整合，使线粒体细胞色素氧化酶(COX)I、COXII 、COxI mRNA表达下调,Bid和Bax表达上调。提示Hp通过线粒体途径影响细胞凋亡，导致细胞增殖和调亡的失衡，从分子水平揭示了Hp诱导胃癌发生的机制[5]。

3 Hp耐药状况及对治疗的影响

全球半数人口存在Hp感染，Hp感染与人类多种上消化道疾病密切相关，是引起慢性胃炎以及导致消化性溃疡发生和复发的重要原因[6]，且与低度恶性胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的发生、发展密切相关[7,8]。1994年世界卫生组织(WHO)将Hp列为I类致癌因子[9]。Hp的发现是我们对人类多种上消化道疾病重新认识的里程碑，使我们意识到这些疾病为Hp感染相关临床疾病，可以应用抗生素来治疗这些疾病。我国是Hp高感染率国家，H. plori感染的治疗一直是 Hp研究领域中的重点和热点。随着Hp根除治疗的普及和推广，越来越多的患者在接受首次治疗后Hp不能被根除。有多种因素可能导致三联疗法治疗失败[10]，Hp对抗生素耐药是导致根除失败的主要原因[11]。

Hp对抗生素耐药是导致根除治疗失败最主要的原因。由于我国是Hp对甲硝唑高度耐药的地区，在首次治疗方案中应避免应用甲硝唑，建议选择PPI/AC三联疗法作为首选治疗方案，适当延长疗程,或根据药敏试验结果选择抗生素[12,13],或在一线治疗方案中选择含铋剂的四联疗法,将可能有利于获得更理想的疗效。当Hp菌株对克拉霉素和甲硝唑均耐药时，可考虑使用喹诺酮类、呋喃唑酮等抗生素。为避免Hp耐药菌株的产生，应严格掌握Hp根除的适应证，采取规范化治疗，避免滥用抗生素[14]。

   目前，关于Hp感染与胃肠微生态的研究仅局限于Hp感染后胃肠道菌群组成的改变，然而，这种改变具有何种功能及其与Hp相关疾病是否存在因果关系尚不明确;且Hp根除治疗前后胃肠微生态的改变以及益生菌能否通过调节微生态提高Hp根除率或降低不良反应仍有待进一步研究。随着这些问题的明确，将有利于更加全面的认识胃肠微生态系统在Hp相关疾病中的作用，为疾病的预防和治疗提供新思路。[15]

总而言之，随着人们对幽门螺旋杆菌致病作用认识的不断加深，针对幽门螺旋杆菌中参与疾病发生相关因子的研究必将进一步深入，最终也将为幽门螺旋杆菌感染的防治提供更为便捷有效的方法和手段。

参考文献：

[1]Guinane CM, Cotter PD. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease:understanding a hidden metabolic organ[J]. Therap Adv Gastroenterol,2013, 6: 295- 308.

[2] Wroblewski LE, Peek RJ. Helicobacter pylori,cancer ,and the gastric microbiota[J]. Adv Exp Med Biol, 2016,908: 393- 408.

[3]刘文忠《幽门螺旋杆菌研究进展》

[4]吕农华，谢勇 幽门螺旋杆菌感染与胃癌前病变，胃肠学杂志，2007第12卷第9期

[5]方殿春 幽门螺旋杆菌致癌作用的研究,胃肠学杂志，2007第12卷第10期

[6]NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in pepticulcer disease.NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease.JAMA,1994, 272 (1): 65-69.

[7] Fischbach W, Dragosics B,Goebeler-Kolve ME, et al.Primary gastric B-cell lymphoma: results of a prospective multicenter study. The German-Austrian Gastrointestinal Lymphoma Study Group. Gastroenterology, 2000, 119 (5):1191-1202.

[8] Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragosics B, et al.Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue(MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy:experience from a large prospective series. Gut, 2004, 53 (1): 34-37.

[9]IARC.International agency for research of cancer monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans infection with Helicobacter pylori (Vol. 61).Lyon: IARC Press, 1994. 177-240.

[10]Megraud F, Lamouliatte H. Review article: the treatment of refractory Helicobacter pylori infection.Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17 (11): 1333-1343.

[11]成虹，胡伏莲，李江.幽门螺杆菌耐药性对其根除治疗的影响.中华医学杂志，2006, 86 (38) : 2679-2682.

[12]RomanoM,MarmoR, Cuomo A,et al.Pretreatment antimicrobial susceptibility testing is cost saving in the eradication of Helicobacter pylori.Clin Gastroenterol,Hepatol,2003, 1 (4): 273-278.

[13]Fischbach LA. van Zanten S, Dickason J. Meta-analysis;the efficacy,adverse events,and adherence relaed to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple ttherapies,Aiment Pharmacol Ther, 2004, 20 (10): 1071-1082.

[14]成虹,胡伏莲,谢勇中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响一全国多中心临床研究,胃肠药学杂志，2007第12卷第9期

[15]王欢，何丛，吕农华 胃肠道微生态与幽门螺旋杆菌相关疾病的研究进展，基础临床医学杂志，2018.38（11）

指导老师：黄磊  山东协和学院