DUOX2基因突变所致先天性甲减1例并文献复习

尹栓，孙婉

青岛大学附属医院，266000

通讯作者：尹栓，主治医师，青岛大学附属医院儿科，邮箱[e-mail]

摘要：对2023年02月青岛大学附属医院新生儿科收治的1例DUOX2基因突变所致先天性甲减的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。患儿，女，1天，因“发现炎性指标升高半天”入院。体重2.4Kg（小于胎龄儿），身长47cm（小于胎龄儿）。患儿父亲、母亲无相关表型，患儿基因检测示DUOX2基因有2个杂合突变。先天性甲减主要临床表现为体格和精神发育障碍，早期诊断和治疗可防止并发症的发生或发展。本研究报道2023年02月青岛大学附属医院新生儿科收治的1例DUOX2基因突变所致先天性甲减的患儿，旨在提高临床医师对本病的认识。

关键词：DUOX2基因，先天性甲减

先天性甲减是由于甲状腺分化、迁移、发育异常或参与甲状腺素合成的基因缺陷而导致的甲状腺素合成不足，是导致儿童智力及体格发育落后最常见的儿童内分泌疾病，早期诊断、及时治疗可避免永久性神经系统损伤。新生儿筛查是早期发现先天性甲减患儿的重要措施，但由于个体差异，少数先天性甲减患儿在新生儿筛查时呈现为假阴性，未能早期诊断。

1. 临床资料

1.1一般资料

回顾性分析。患儿，女，1天，因“发现炎性指标升高半天”为主诉于2023年2月入院。患儿系G2P1，胎龄38周+2天，因孕母“1、妊娠合并子宫瘢痕2、妊娠期高血压？3、不良孕产史、4、脐带缠绕”剖宫产出生，出生体重2570g，Apgar评分1分钟10分，5分钟10分，10分钟10分。无宫内窘迫史，无胎膜早破，羊水量正常、色清，脐带正常，胎盘正常。半天前出现皮肤黄染，经皮胆红素：8.3mg/dl，查血清胆红素：总胆红素129.3umol/L；血常规+CRP：白细胞18.93×10^9/L,中性粒细胞12.80×10^9/L，淋巴细胞4.61×10^9/L，血红蛋白196g/L，血小板285×10^9/L，CRP 12.82mg/L。以“特发于围生期的感染”收入院。患儿病来无拒乳、嗜睡、角弓反张、惊厥、抽搐等表现。父母均高龄，家族史无特殊。

入院查体：T:36.8℃  P:119次/分 R:43次/分 W:2.41kg BP:67/38mmHg  身长：47cm 头围：34cm。精神可，反应一般，前囟平软，张力不高，面部及躯干部黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力、律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软、肝脾肋下未及、未触及包块，无压痛及反跳痛，肠鸣音存在。四肢肌张力低，双下肢无浮肿，原始反射可引出。

诊疗经过：入院后给予哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，后患儿出现血氧降低、大便干燥及吃奶差，完善脑脊液检查提示白细胞高、糖低、蛋白高，将哌拉西林钠他唑巴坦钠升级为美罗培南抗感染；行甲功三项:游离三碘甲腺原氨酸 2.54pmol/L,游离甲状腺素 2.16pmol/L,促甲状腺激素 >100.00uIU/mL；甲状腺超声未见无甲状腺缺如、异位等。考虑患儿先天性甲状腺功能减退诊断明确，加用左甲状腺素钠治疗。患儿精神好转，吃奶好转。

1.2基因检测

全外显子组测序提示患儿DUOX2基因有2个杂合突变。其中c.3329G＞A，来源于母亲，导致氨基酸改变p.Arg1110Gln，为错义突变，为致病性变异。其中c.3616G＞A，来源于父亲，致氨基酸改变p.Ala1206thr，为错义突变，临床意义未明。

2. 讨论

先天性甲状腺功能减退症（CH）简称先天性甲减，是指因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所导致的先天性疾病。CH是一种最常见的先天性内分泌代谢疾病，也是一种最常见的可预防性智力障碍的疾病。若患儿出生后治疗不及时，将会导致生长迟缓和智力低下，给家庭和社会造成严重的负担。国外报道其患病率为1/4000~1/2500【1】。约85%的病例是由甲状腺发育不良而起，其余15%的病例是由甲状腺激素合成障碍引起，符合常染色体隐性遗传规律。

自从2002年【2】在CH患者中首次进行DUOX2基因突变研究开始，迄今为止已经发现了包括错义突变、无义突变、剪接位点突变和缺失突变在内的20多种不同类型DUOX2基因突变，这些突变均可导致DUOX2蛋白功能异常，以致不能正常提供H2O2，使碘不能有机化，甲状腺激素合成不足。研究显示，DUOX2基因缺陷是广州地区疑似甲状腺激素合成障碍患者最常见的遗传学病因【3-4】，新近文献报道该基因的遗传方式可呈常染色体显性、常染色体隐性遗传，转归以暂时性CH为主，DUOX2双等位基因突变或单等位基因突变均可导致暂时性CH或永久性CH。Sun等【5】报道，DUOX2基因复合杂合或纯合突变将导致更低的残留酶活性，增加CH患者甲状腺功能减退的严重程度。

先天性甲减患儿出生时缺乏特异性症状或症状轻微，在进行新生儿甲减筛查之前，多数患儿出现身体和智力发育障碍等症状后才来就诊，往往失去治疗的最佳时机，多数患者治疗后将会遗留明显的智力障碍。但仔细询问病史，在新生儿早期，有些症状是可以提示先天性甲减的存在，如母亲怀孕时常感到胎动少、过期产、巨大儿，生后可出现黄疸较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力差、前后囟较大、便秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等

【6】。双胎或多胎，尤其是同性别双胎是CH筛查假阴性的高危人群，约70%同卵双胎儿胎盘存在血 管连接引起胎血混合，导致 CH初次筛查呈假阴性【7】。DUOX2基因突变是常见的分子生物学发病基础，建议对筛查阴性的高危新生儿于出生后2-4周重新采血进行CH二次筛查。对不明原因的生长缓慢、黄疸消退延迟、腹胀、便秘等患儿应及时进行甲状腺功能评估，以便早期诊断。

参考文献

1.De Felice M，Di Lauro R. Thyroid development and its disorders： genetics and molecular mechanisms［J］. Endocr Rev，2004，25 （5）：722-746。

2.MorenoJC,BikkerH,KempersMJ,et al.Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2(THOX2)and congenital hypothyroidism[J].New Engl J Med,2002，347(2)：95-102.

3.HUANG Yonglan,TAN Minyi,JIANG Xiang,et al.DUOX2 hotspots variants and outcomes of patients with congenital hypothyroidism suspected thyroid dyshormonogenesis[J]. Chinese Journal of Applied Clinical Pediatrics, 2019, 34(20): 1546-1549.

4.TAN M,HUANG Y,JIANG X,et al.The prevalence,clinical,and molecular characteristics of congenital hypothyroidism caused by DUOX2 mutations: a population-based cohort study in Guangzhou[J]. Horm Metab Res, 2016, 48(9): 581-588

5.SUN F, ZHANG R J, CHENG F,et al. Correlation of DUOX2 residual enzymatic activity with phenotype in congenital hypothyroidism caused by biallelic DUOX2 defects[J]. Clin Genet,2021,100(6): 713-721.

6.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.先天性甲状腺功能减低症诊疗共识［J］.中华儿科杂志，2011，49（6）：421-423.

7.AZAM A,CUTFIELD W,MOUAT F,et al. Missed congenital hypothyroidism in an identicaltwin[J].J Paediatrics Child Health, 2012, 48(10): 936-938.