RET基因突变型肺腺鳞癌1例临床分析

张洪魁  崔演（通讯作者）

（延边大学，吉林延吉，133000）

【摘要】肺腺鳞癌（Lung adenosquamous carcinoma，LASC）是一种罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，占所有患者的0.4-4%[1]。根据世界卫生组织第五版《肺肿瘤分类》，LASC被定义为混合型肿瘤，由腺癌和鳞状细胞癌组成[2]。然而，它在病理上是异质性的，因此被广泛认为是一种非小细胞肺癌亚型，比传统的肺腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）更难治疗，通常预后较差[3]。许多研究表明，基因突变是肺癌的发生和发展的重要原因之一，一些诱发和维持恶性肿瘤的分子改变被称为驱动基因，包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。RET属于原癌基因，负责编码一种称为RET的跨膜蛋白，该蛋白属于一种受体酪氨酸激酶，具有独特的细胞外结构域，在120个氨基酸序列中包含4个钙粘蛋白样结构域和16个半胱氨酸残基[4]。RET基因发生致病性突变或重排，进而激活RET基因，并可能编码出具有异常活动的RET蛋白，其将传递异常信号并造成多方面的影响：包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，因此导致肿瘤的发生与进展[5]。本文将报道1例RET基因突变型肺腺鳞癌患者诊治的临床病例，报告如下。

【关键词】肺腺鳞癌；RET；晚期；转移

1 病案摘要

患者常某，男，60岁，既往否认高血压、糖尿病、冠心病；否认肝炎、结核等病史；否认药物及食物过敏史，否认手术及外伤史。该患者于2022年1月开始无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为黄色粘痰，自行口服止咳、抗炎药物（具体不详），症状未见缓解，2022年1月18日到和龙市人民医院行胸部CT示右下肺可见直径约为2.3cm之类圆形软组织密度影及小圆形略高密度影，边缘清晰，但呈分叶状。于2022年2月18日到延边大学附属医院门诊就诊，门诊以“肺占位性质待查”收入呼吸内科。病程中偶有呼吸困难及胸闷，自发病以来体重下降5kg。入院后检查相关肿瘤标志物示癌胚抗原 140.15 ng/mL，胸部强化CT示右肺外段见肿块影，约3.0×2.8cm，边缘光整，浅分叶，增强后不均匀轻度强化，周围见2个直径1cm的结节影。纵隔内、右肺多大结节影，最大直径2.5cm。于2022年2月22日行纤维支气管镜示右主气道可见菜花样新生物部分阻塞管腔，病理结果示（右支气管）鳞状细胞癌，行全腹部CT平扫、头部MRI平扫未见转移，全身骨显像示右侧胸锁关节、右侧第4前肋、第7胸椎、第4腰椎骨代谢异常活跃，不除外骨转移瘤，结合病史、血清肿瘤标志物及影像学检查，确诊为“肺癌（鳞癌 T4N2M1）IV期 骨转移”。患者属于癌症晚期，根据2021CSCO指南，建议行全身化疗联合免疫检查点抑制剂治疗。建议患者行PET-CT进一步诊治，患者及家属因个人经济情况拒绝检查，故2022年2月24日始全身化疗（白蛋白紫杉醇400mg联合卡铂0.4g）联合免疫检查点抑制剂（信迪利单抗200mg）治疗1周期。2022年3月18日因疫情缘故，患者转至我科继续治疗，患者初诊时CEA明显升高，建议再次行活检明确，患者及家属因经济情况拒绝检查，入院后行肿瘤标志物示癌胚抗原107.95ng/mL，糖类抗原CA-125 135.30 U/mL，治疗上继续按原方案给予姑息性全身化疗（白蛋白紫杉醇联合卡铂）联合免疫治疗（信迪利单抗），同时联合骨改良药物（伊班膦酸钠注射液6mg，静点）。2个周期后复查相关检查后评价疗效呈PR，至2022年7月在我院以化疗按联合免疫检查点抑制剂治疗（白蛋白紫杉醇400mg静点+卡铂注射液0.4g静点+信迪利单抗200mg静点）行6周期治疗。2022年7月8日复查胸部CT平扫示右肺中叶外段肿块及周围结节影消失，右肺中叶、左肺舌段条片状影较前减少，右肺门、纵隔多发肿大淋巴结同前，未见胸水，右侧第5肋骨骨质欠光整，局部骨痂形成。2022年7月28日始患者出现活动后气促、咯血，进行性加重，有恶心及呕吐等消化道症状，治疗上行免疫检查点抑制剂单药治疗（信迪利单抗200mg静点）联合骨改良药物（伊班膦酸钠注射液6mg，静点）1周期。

2022年8月6日始患者出现咯血，量多，色暗红，行胸部强化CT示右肺新见多个直径小于1.0cm结节影，未见明显强化。隆突下淋巴结明显肿大，呈3.7cm。患者右后侧胸壁可触及3*4cm肿物，行浅表部位包块彩超示可探及2处低回声，范围约42*17mm，39*17mm，边缘欠清，故行B超引导下穿刺活检术后病理结果示结合形态、免疫组化及并使符合腺癌，肺来源；免疫组化结果显示：P40（-），P63（少量+），CK7（+），TTF-1(+),Ki-67（index 热点区 60%+）。结合患者病史及检查后考虑为混合型癌，明确诊断为“肺腺鳞癌 IV期 右肺多发转移 纵隔、右肺门淋巴结转移 锁骨上淋巴结转移 骨转移”。治疗上给予对症治疗。2022年8月24日患者突发呼吸困难加重，窒息感，给予患者心电监测：心率 100次/min，血压 120/80mmHg，血氧饱和度84%，行血气分析：pO2 40mmHg，K+ 2.9mmol/L，LAC：6.9mmol/L。行胸部CT平扫示左肺完全性肺不张，左肺支气管狭窄-闭塞，左侧纵膈抬高。隆突下淋巴结明显肿大，呈长径约4.0cm，侵入支气管内，局部食管受压变窄，上方食管扩张。右侧胸膜增厚。患者血氧饱和度降至80%，考虑肿瘤压迫支气管所致，鉴于患者病情危重，转往重症医学科后给予保持呼吸道通畅、改善通气、纠正酸碱平衡紊乱、对症支持治疗。2022年8月25日家属经讨放弃治疗出院。再次建议行基因检测，经患者及家属同意后2022年9月6日行基因检测结果回报：TP53点突变/插入缺失变异，CCDC6_RET基因融合突变，氨基酸改变 基因融合，突变频率/参贝数 12.3%。后建议给予RET抑制剂普拉替尼口服5个月，期间有乏力、恶心、呕吐等不良反应，但能耐受。2022年10月在当地医院复查胸部CT后评价疗效呈PR。2022年11月7日复查与2022.8.24比较，左侧主支气管及各叶支气管变通畅，肺叶已复张，隆突下肿大淋巴结较前略缩小，呈3.7cm长径，明显强化，向前突向气管分叉处，与周围食管壁分界不清，右肺门多发1.2cm大小肿大淋巴结，心包出现少量积液，右侧胸膜增厚，左侧胸腔积液已吸收，周围软组织块影较前明显增大，呈2.3*5.2cm，轻度较均匀强化，提示病情进展，头部增强MRI示右侧额叶异常信号，不除外转移。评价疗效为PD，治疗上给予缓解症状，尽可能延长高质量生存期为主对症治疗。患者症状逐渐加重，2023年3月患者去世。

2 讨论

该患者初诊时行病理结果示鳞状细胞癌，但患者癌胚抗原明显升高，高度怀疑合并腺癌，并怀疑有驱动基因突变情况，应尽早建议患者再次行穿刺活检及基因检测进一步明确诊断，使患者获得治疗的机会、延长生命。

肺腺鳞癌是一种极为罕见的亚型肿瘤，比腺癌和鳞状细胞癌更具侵袭性，恶性度高，预后更差[6]。腺癌的主要组织学亚型可能是LASC的独立预后因素[7]。因此，深入研究准确的生物标志物对诊断和有效的治疗靶点尤为重要。LASC的发病机制在分子水平上尚不清楚。因此，迫切需要找到更有效的诊断和治疗生物标志物。

靶向治疗通常改变的致癌驱动因素的多激酶抑制剂（MKI）在非小细胞肺癌中对改变的RET表现出中等选择性，因此被重新用作RET抑制剂。在多数研究人员累积研究已经确定RET在多种癌症类型中发挥着重要作用。实体瘤中激活RET改变和致癌RET融合的鉴定已导致MKI的重新利用，以抑制异常的RET活性。然而，这些MKI在患者中显示出次优的临床益处，并有理由开发选择性RET抑制剂，该抑制剂不仅抑制RET活性，而且有助于克服RET改变，从而对RET靶向MKI产生耐药性。赛普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）是美国食品药品监督管理局批准用于治疗RET融合阳性肺癌的唯一选择性RET抑制剂，并显示出强大的颅内活性[8-9]。RET原癌基因的药理学抑制是一种很有前途的治疗实体瘤的新方法，尽管在了解RET抑制的获得性治疗耐药性方面还需要付出更多的努力。

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