药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点

卢运谋

海南长安国际制药有限公司

摘要：药品生产设备的清洁验证是一项非常重要的质量控制措施，直接关系到药品的质量和安全。药品生产过程中，设备可能会受到不同程度的污染，例如残留药物、微生物等，因此必须对设备进行清洁验证，确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。然而，目前在清洁验证方面还存在一些问题，例如验证方法的选择、验证参数的确定等，需要进行深入的研究和探讨。

关键词：药品；生产设备；清洁验证；关键点

引言：

在药品生产的过程中应当对清洁方式进行验证，从而确保清洁效果，避免设备出现交叉污染。

1.药品生产企业设备清洁验证的常规要求

（1）生产设备清洁验证的范围

目前，国际相关药品质量认证机构和我国药品质量认证体系中对药品生产清洁都做出了明确的规定。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求，药品生产设备必须定期进行清洁验证，以确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。对于同一生产设备在生产不同的产品时，也应该进行清洁验证。因为不同的药物成分可能会在设备内留下残留物，这些残留物可能会对后续生产的产品产生交叉污染。因此，需要进行系统的残留物限度清洁验证，确定设备在切换产品时的可接受药物残留水平。

（2）生产设备的清洗程序

清洗程序应包含详细的清洗方法及步骤。具体来说，清洗程序应明确每个清洗步骤的操作要求，例如先预洗、然后主洗等。对于特定的设备或部件，清洗程序还应详细说明清洗的具体方法，以确保清洗的彻底性和准确性。清洗程序应明确所使用的清洗剂及其浓度。清洗剂是进行清洗的重要物质，不同的设备和部件可能需要使用不同的清洗剂。因此，清洗程序应指明所使用的清洗剂的种类和浓度，保证清洗剂的选用符合要求，并且在一定范围内控制清洗剂的浓度，以确保清洗剂的有效性和安全性。清洁验证还应包含对清洗后的干燥方式的要求。干燥是清洗程序的最后一步，其目的是去除残留的水分，以防止细菌和微生物的生长。清洁验证程序应明确清洗后的干燥方式，可以是自然干燥、烘干或其他适合的方法。

（3）生产设备清洁验证的要求

通过连续三批测试来验证清洗程序的有效性，可以排除单次测试结果的偶然性，更准确地评估清洗程序在长期使用过程中的可靠性。同时，连续的测试也可以帮助追踪监测清洗程序的稳定性，及时发现和纠正潜在的问题，提高清洗程序的质量和效率。其次，清洁验证应考虑产品生产后的最差清洗状态。清洁验证不仅需要验证清洗程序在标准条件下的效果，还应考虑在最差清洗状态下是否符合要求。这样可以确保清洗程序的适用性和可靠性，防止生产中出现产品交叉污染或药品质量问题。

2.药品生产企业清洁验证标准

（1）活性成分的残留限度标准

清洁验证的主要目的是验证和确认清洗程序的有效性和可靠性，以确保设备在生产过程中能够达到理想的清洁状态。通过采用各种分析技术，可以对清洗效果进行全面评估。

在物理方法中，常用的有目视检查、贝克曼试剂和超声波检测等。目视检查可以直观地评估设备的清洁程度，是否有残留物或污渍。贝克曼试剂是一种常用的酶活性测试剂，通过检测残留的酶活性来评估清洗程序的效果。超声波检测可以利用超声波的高频振动来清洗和松动污垢，从而更好地清洁设备。在化学方法中，常用的有高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、紫外分光光度计等。HPLC和GC可以检测残留的药物物质或有机污染物，通过定量分析来评估清洗程序的效果。紫外分光光度计则可以检测残留的清洗剂，如过氧化氢和氨基酸等。通过分析结果，可以判断清洗程序是否能够彻底去除残留物[1]。

（2）清洗溶剂及清洗剂的使用标准

清洗剂应具备有效溶解残留物的能力。不同的生产设备和工艺过程会产生不同类型的残留物，如油脂、蛋白质、无机盐和微生物等。因此，选择清洗剂时应了解其配方组成，确认其能够有效溶解目标物质。清洗剂的配方组成通常包括溶剂、表面活性剂、螯合剂、酸碱调节剂等成分。它们的配比和选择应合理，以确保清洗剂对不同类型的残留物具有良好的溶解能力。

清洗剂应易于清除，不留下有害的残留物。清洗剂在清洗过程中会与残留物发生化学反应，形成新的化合物。这些化合物可能有一定的毒性或对产品质量产生不利影响。因此，在选择清洗剂时，需要确认其清洗后可以彻底被移除，不留下有害的残留物。这可以通过对清洗液的清洗效果进行评估，如通过分析方法，检测清洗液中的残留物含量，以判断清洗剂是否易于清除。

对于清洗剂的残留限度标准，通常是根据其安全性和可接受的水平来确定。清洗剂的 ADI（每天可接受摄入量）是评估其安全性的一个重要指标。通过计算清洗剂的 ADI，可以确定清洗剂的残留限度，即在设备上允许存在的清洗剂残留量。这样可以确保最终产品不受清洗剂的污染。

（3）确立清洁分析方法

清洁验证要求分析方法具有高灵敏性。清洁验证中需要检测和测量微量的残留物，因此，分析方法需要具有高灵敏性，能够正确并准确地检测到残留物的存在。常用的高灵敏性分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）和质谱法等。它们可以检测到非常低浓度的残留物，并提供可靠的定量和定性结果。分析方法还需要具备良好的选择性和特异性

[2]。在清洁验证中，需要准确地确定残留物的种类和类型，以便评估其对产品质量的潜在影响。因此，分析方法需要具备良好的选择性和特异性，能够在混合物中准确地分离和识别出目标残留物，而不受其他干扰物的干扰。分析方法的准确性和精确性也是清洁验证中的要求之一。分析方法的准确性指的是分析结果与真实值之间的接近程度，而精确性则是指同一样品在相同条件下进行多次测量，结果之间的重现性和一致性。在清洁验证中，需要确保分析方法能够提供准确、可靠和重复性好的结果，以确保对残留物的测量是可信的。分析方法的稳定性也是一个重要的要求[3]。清洁验证的过程可能涉及多个样品的分析，因此，需要确保分析方法在长时间内保持稳定，不受环境条件变化的影响。稳定性可以通过验证分析方法的系统适用性和进行适当的样品储存来评估和维护。

结束语：

药品生产设备清洁验证是一项重要的质量控制措施，对于保证药品质量和安全具有重要的作用。然而，在清洁验证方面仍然存在一些问题，需要加强研究和探讨。通过研究，得出了提高清洁验证效果的关键要点，为药品生产设备清洁验证工作提供了参考和指导。相信在进一步的研究和实践中，可不断完善清洁验证工作，提高药品质量和安全水平。

参考文献：

[1]王正会,张黄梅,刘兴.基于清洁验证的阶段性生产方式的持续验证状态管理研究[J].山东化工,2022,51(10):163-164.

[2]颜若曦,曹轶,董江萍.药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析[J].现代药物与临床,2020,35(07):1484-1488.

[3]冯继承.药品生产设备清洁验证中风险评估的应用[J].黑龙江医药,2019,32(04):798-800.