PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的临床特点及可能机制探讨

张萌1，何丽2,，胡金花2

1.新余市人民医院内分泌科，江西新余，338000

2.新余市人民医院内肿瘤科，江西新余，338000

[摘要]目的探讨程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂相关甲状腺损伤的临床特点及可能机制。方法选取2021年7月至2022年12月医院接受PD-1抑制剂治疗的86例恶性肿瘤患者，间隔2-3周测定1次甲状腺功能，根据患者甲状腺损伤情况分为正常组、损伤组；检测并对比两组甲状腺相关指标，调查两组一般资料，分析PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素。结果86例经PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤有23例发生甲状腺损伤，发生率为26.74%，其中甲减17例，甲状腺毒症6例；甲状腺损伤的发生中位时间为61（17-217）d，全部患者均未停止PD-1抑制剂治疗；经Logistics回归分析检验显示，女性、治疗周期≥6周、肥胖、基线甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性是PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。结论PD-1抑制剂相关甲状腺损伤高风险，主要以甲减为主，受患者性别、治疗周期、肥胖、基线TPOAb因素影响，经药物干预可恢复正常，无需中断PD-1抑制剂治疗，但未来仍需加强甲状腺相关指标监测。

[关键词]甲状腺损伤；程序性死亡受体-1抑制剂；影响机制

程序性死亡受体-1（PD-1）作为机体主要免疫抑制分子之一，其可结合程序性死亡受体-1配体（PD-L1），诱导T细胞程序性死亡，从而促使肿瘤细胞免疫逃脱[1]。基于PD-1机制，现在临床多予PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤，以阻止PD-1、PD-L1相结合，维持T细胞正常生理功能，从而激活抗肿瘤免疫应答，杀伤肿瘤细胞。但研究发现，机体免疫细胞过度活化会引起自身免疫损伤，导致甲状腺、肾上腺等内分泌腺体功能障碍[2]。调查显示，甲状腺损伤作为最常见免疫损伤，其发生率达到6%-20%[3]。而甲状腺损伤不及时识别、干预，容易引起甲状腺毒症，甚至危及患者生命安全。鉴于此，本研究旨在探讨PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的临床特点及可能机制。具示如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年7月至2022年12月医院接受PD-1抑制剂治疗的86例恶性肿瘤患者为研究对象。纳入标准：恶性肿瘤经组织病理学检查确诊；年龄≥18岁；接受PD-1抑制剂治疗，且治疗时间≥2个周期；意识清晰，认知正常；知情同意研究。排除标准：治疗前甲状腺功能异常；合并自身免疫性疾病；既往有甲状腺手术史；接受免疫调节、皮质激素类等药物治疗；合并血液疾病；精神障碍；既往接受放化疗、分子靶向等相关治疗。研究经医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 甲状腺相关检查 于患者PD-1抑制剂治疗期间，间隔2-3周检查1次甲状腺功能，包括①甲状腺彩超：选用S-1000型彩色多普勒超声诊断仪（德国西门子股份公司），检查探头频率为8-12MHz；指导患者行仰卧位，于其颈部后方垫至软枕，嘱患者保持头部后仰，暴露颈前皮肤，探头放于颈部前正中位置，探测甲状腺左侧、右侧叶峡部与四周组织，明确腺体大小、内部钙化、结节等情况，并切换彩色血流显像模式，观察甲状腺实质血流信号；②甲状腺血清学指标：采集患者空腹肘静脉血3ml，离心吸取血清，使用全自动化学发光免疫分析仪，以电化学发光法测定测定促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）。

1.2.2 甲状腺损伤判定 依据甲状腺协会指南判定，①甲状腺毒症：符合《中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》[4]相关标准；②甲减：符合《甲状腺功能减退症基层诊疗指南(实践版·2019)》[5]相关标准；将甲状腺损伤患者纳入损伤组，并记录损伤类型、发生时间、转归情况等。

1.2.3 一般资料调查 制定一般资料调查表，调查患者性别、年龄、肿瘤类型、治疗周期、单药治疗、肥胖、基线TPOAb等。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 23.0软件处理，计数资料用百分比表示，用χ2检验；经Logistics回归分析检验PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的临床特点 86例经PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤有23例发生甲状腺损伤，发生率为26.74%，其中甲减17例（19.77%），甲状腺毒症6例（6.98%）；甲状腺损伤的发生中位时间为61（17-217）d，其中全部患者均未因甲状腺损伤而停止PD-1抑制剂治疗，且予相关药物干预后，患者甲状腺恢复正常。

2.2 PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的单因素分析 经单因素分析显示，性别、治疗周期、肥胖、基线TPOAb与PD-1抑制剂相关甲状腺损伤有关，差异有统计学意义（

P＜0.05）。见表1。

表1 PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的单因素分析[例（%）]

一般资料		损伤组（n=23）	正常组（n=63）	χ2	P
性别	男	7（30.43）	37（58.73）	5.399	0.020
	女	16（69.57）	26（41.27）
年龄	＜60岁	12（52.17）	30（47.62）	0.140	0.708
	≥60岁	11（47.83）	33（52.38）
肿瘤类型	黑色素瘤	8（34.78）	28（44.44）	0.646	0.421
	其他	15（65.22）	35（55.56）
治疗周期	＜6个周期	13（56.52）	50（79.37）	4.488	0.034
	≥6个周期	10（43.48）	13（20.63）
单药治疗	是	15（65.22）	40（63.49）	0.022	0.883
	否	8（34.78）	23（36.51）
肥胖	是	9（39.13）	10（15.87）	5.295	0.021
	否	14（60.87）	53（84.13）
基线TPOAb	阳性	13（56.52）	18（28.57）	5.710	0.017
	阴性	10（43.48）	45（71.43）

2.3PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素分析 纳入性别（女=1，男=0）、治疗周期（≥6个周期=1，＜6个周期=0）、肥胖（是=1，否=0）、基线TPOAb（阳性=1，阴性=0）为自变量，纳入PD-1抑制剂相关甲状腺损伤情况（损伤=1，正常=0）为因变量，经Logistics回归分析显示，女性、治疗周期≥6个周期、肥胖、基线TPOAb阳性是PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。见表2。

表2 PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素分析

项目	B	S.E.	Wals	P	OR	95%CI
常量	-1.665	0.412	16.318	＜0.001	-	-
性别	1.179	0.520	5.137	0.023	3.253	1.173-9.021
治疗周期	1.085	0.523	4.297	0.038	2.959	1.061-8.251
肥胖	1.226	0.549	4.986	0.026	3.407	1.162-9.993
基线TPOAb	1.179	0.505	5.454	0.020	3.250	1.209-8.739

3 讨论

近年来，有关PD-1抑制剂治疗引起的免疫不良反应备受临床重视。PD-1抑制剂治疗激活宿主T细胞时，也会对自身其他组织细胞形成免疫攻击，损伤细胞正常功能，从而引发不良反应。甲状腺作为机体最大的内分泌腺体，研究发现，其出现自身免疫性疾病时PD-1被激活，而恶性肿瘤患者接受PD-1抑制剂治疗可能会影响腺体内PD-1耐受机制，从而引起甲状腺损伤。

研究结果显示，86例经PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤有26.74%的患者发生甲状腺损伤，与岳艳等[6]研究结果相近，其中甲状腺损伤主要类型为甲减，多发生于治疗61d左右，经相关药物干预，患者甲状腺恢复正常，无需中断治疗。研究进一步经Logistics回归分析检验显示，女性、治疗周期≥6个周期、肥胖、基线TPOAb阳性是PD-1抑制剂相关甲状腺损伤的影响因素。分析原因在于，研究发现，机体内雌激素、雄激素通过结合免疫细胞上特定受体，可从多个表型对免疫系统产生影响，而雌激素主要可增强免疫，雄激素可对免疫产生抑制作用，因而女性甲状腺损伤风险较高[7]。PD-1抑制剂治疗周期较长，机体免疫细胞长期处于激活状态，从而可能会引起组织损伤，导致甲状腺功能异常。肥胖的患者机体内脂肪因子、细胞因子含量较多，容易导致Th1/Th2细胞功能失衡，引发炎症反应。而PD-1抑制剂治疗会导致Th1细胞大量分泌干扰素γ、白细胞介素-2等细胞因子，阻断PD-1、PD-L1相结合，影响甲状腺自身免疫，且会抑制Treg细胞增殖，减少白细胞介素-10生成，从而引起甲状腺自身免疫，增加甲状腺损伤风险[8]。基线TPOAb阳性的患者提示甲状腺可能伴有自身免疫破坏的情况，且在PD-1抑制剂治疗影响下，甲状腺自身免疫加强，从而可能会出现组织损伤，导致甲状腺功能异常。针对本研究结果提出建议，未来应加强PD-1抑制剂治疗期间甲状腺相关指标检测，重点关注女性、肥胖、基线TPOAb阳性的患者，并积极予调整甲状腺功能药物干预，避免不良事件发生。

综上所述，PD-1抑制剂相关甲状腺损伤高风险，主要以甲减为主，受患者性别、治疗周期、肥胖、基线TPOAb因素影响，经药物干预可恢复正常，无需中断PD-1抑制剂治疗，但未来仍需加强甲状腺相关指标监测。

参考文献

[1]马聪，陈慧静，聂新，等.放疗与否对一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗Ⅳ期食管癌的影响[J].现代消化及介入诊疗，2022，27(9):1166-1170.

[2]王雪滢，顾嘉慧，穆原，等.非小细胞肺癌患者中免疫检查点抑制剂相关甲状腺炎的调查[J].临床检验杂志，2022，40(6):457-460.

[3]顾晓凌，吴冠楠，王栋，等.免疫检查点抑制剂相关甲状腺不良事件对PD-1单抗治疗非小细胞肺癌的预测价值[J].东南国防医药，2023，25(1):7-12.

[4]中华医学会内分泌学分会，中国医师协会内分泌代谢科医师分会，中华医学会和医学分会，等.中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2022，38(8)：700-748.

[5]中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会，等.甲状腺功能减退症基层诊疗指南(实践版·2019)[J].中华全科医师杂志，2019，18(11):1029-1033.

[6]岳艳，江彤，冯潇宇，等.PD-1抑制剂相关甲状腺不良反应的临床研究[J].医学研究生学报，2022，35(12):1309-1313.

[7]冯涵，崔抗，耿一萌，等.程序性死亡受体1抑制剂对恶性实体瘤患者甲状腺功能的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志，2022，36(4):362-364.

[8]张添添，胡佳丽，高文仓.PD-1/PD-L1抑制剂相关甲状腺不良反应研究进展[J].实用药物与临床，2022，25(7):664-667.基金课题：江西省卫生健康委科技计划项目，编号：202212237