浅析生物制药生产设备的清洁验证

焦云会

荣昌生物制药（烟台）股份有限公司

摘要：设备清洗是指在一定条件下，通过一种或一套清洗方法，去除设备上残留的可见和不可见的产品成分，并达到可接受的残留限量的过程。设备清洗验证是企业对其设备清洗规程草案的科学性、合理性、合法性(符合清洗标准)进行确认的过程。

关键词:制药设备；清洁；验证；分析；

药品在生产过程中，会在设备上形成残留，为了防止污染和交叉污染就需要对制药设备进行清洁。通过介绍制药企业制药设备的清洁流程，介绍清洁方法，为制药企业设备的清洁验证提供参考。

一、清洁验证的目的

清洁验证是对清洁的规程进行验证，通过数据采集，证明按照清洁规程清洁的设备能够达到预定的清洁标准。清洁验证首先要对药品生产设备清洁规程进行验证，此外，当多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否会带入到下一批次的不同产品中去，影响另一产品的质量。在实际的生产中，如果多个产品共用一些设备，而且清洗的流程也是相同的，那么制药企业可以根据产品原料以及溶解性、稳定性以及清洗所用的清洁剂等情况进行综合分析，计算出安全的指标。需要注意的是，设备的残留物可能会过一段时间后才产生有害物质，因此，需要在间隔一段时间后监测清洁验证的效果，确保清洁状态的时间可以延长。由于目前设备残留量没有统一的规定标准，企业除了使用擦拭法以及淋洗液法两种常用的方法外，还要根据生产的实际情况来制定合理的检验标准。

二、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求

1.根据情况综合选择有效的清洁方法。①通过验证的设备清洁方式。为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。②结合运用多种清洁方式。有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。此外，按照残留物取样的回收情况、残留物的检查方式、残留物质性质的限制，所选用的清洁方式也不相同。③按照使用说明书进行清洁。所有制药公司在清洁工业设备时必须根据具体的操作守则来进行清洁。

2.制定严格的基于制药企业内部的清洁操作规程。相关国家机构必须对制药工艺的各个环节进行管控，要求各制药公司为不一样的工艺设备，不同的工艺流程和不同的制药机械制定具体的内部清洗程序，在上级部门审核完成后及时严格按照规程执行。在规程中通常会详细列出不同的清洁剂、设备及方法进行操作。同时还有清洁物品的调配方式、名称，使用前还需要对设备进行检查。每次清洁用了哪些不一样的清洁剂和清洁方法，如有需要，还可以设置设备生产结束至清洁前所允许的最长时间间隔时限等等。

三、清洁的规程

1.清洁剂的选择。清洁剂的选择首先要根据残留物的性质来选择，残留物的分析一般选用扫描电子显微镜、核磁共振等分析仪，一般使用两种或者两种以上的仪器对残留物的性质进行分析，确保分析的准确性。清洁剂的选择还要考虑待清洁设备的材质，确认清洁剂不会与设备的其它部件，比如密封圈、管口等发生反应。具体使用时，要根据清洁剂的性质选择不同的清洁方法，对碱性比较强的清洁剂，最好避免清洁工作人员与清洁剂直接接触，对于弱碱性或者中性的清洁剂可以直接用手工方法清洗。考虑到对环境的影响，清洁剂一般要选用含磷量低、弱碱性或者中性的清洁剂。确实因为设备清洁需要，选用强碱性的清洁剂时，可以在清洁的最后一道工序后，统一将清洁液收集起来，将2.2PH设备拆除的注意事项值调节到规定范围内再进行排放。拆卸的原则是需要拆卸的部件一定要拆除，不必拆卸的尽量不拆，注意拆卸安全，同时注意要保证装配时的便捷。首先要切断电源，再进行设备的拆卸，按照先拆附件后拆主体的原则，先外后内，记住各零部件的顺序，便于装配。对于拆卸后影响精度的部件，不得不拆卸时，要尽量保证部件的精度。对于复杂的结合件，在拆卸前要画好工作图，拆卸时做好标记，为安装时节省时间。对于精密部件清洗后涂抹防锈油。

3.清洁方式。制药设备的清洁方式一般分为手工清洁和自动清洁两种。两种方式相比较而言，自动清洁的效率比较高，但是设备的某些区域必须用人工清洁的方式才可以。手工清洁前需要先将设备拆卸下来，到专门的清洗场所进行清洁，主要是通过人来清洗设备。而自动清洁是由专门的设备来完成的，按照设定好的程序来对设备进行清洁。需要注意的是，如果生产间的清洁方法和更换产品时的方法不一样，需要将两个清洁规程分开。对于水溶性的残留物和不溶性的残留物的清洁方式也要分开，明确不同的清洁方式的应用范围。清洁设备时需要注意的事项是，零部件清洗以后防止碱性溶液腐蚀零件的表面，需要用热水进行冲洗，待干燥后为了防止生锈，要在表面涂抹机油。清洗时，时间要充足，保证清洗的干净，对于精密的零部件以及铝金属材质的部件不宜使用碱

性的清洁剂。

四、、制药设备的清洁验证分析

1.验证前提。制药设备的清洁验证，是为了证明按批准的清洗规程清洗后，制药机械（设备）的清洗部位的残留物、微生物符合限度标准。按批准的灭菌规程灭菌后符合灭菌要求。当出现以下情况时应进行验证：新产品投产；临床试制样品生产；生产频率极低的药品；发生变更时（如清洗规程或清洗剂更新、生产设备变更或大修后、生产工艺有较大改变，突发事件使设备严重污染）应再验证。制药设备的清洁验证至少进行连续三批的验证、采用经过验证的分析方法；对清洗后的擦拭法取样应进行去除率验证。

2.取样。取样点一般选择设备的代表性的部位，有直接取样法和淋洗取样法两种。擦拭法就是直接取样法常用的方式，直接在设备表面取样，常用于设备内部干燥不溶物的取样。淋洗取样法一般用于面积大、无法拆卸的系统，在具体的工作过程中，要选择合适的取样方法，或者两种方法结合的方式。

3.验证内容。①清洗与灭菌规程评估。通过验证，检查清洗、灭菌规程能否达到彻底清洁设备和灭菌的目的。清洗、灭菌规程的完整性可从以下几方面考察：是否包括辅助设备；是否按其持续一致的操作；是否规定了行之有效的干燥方法；是否规定了清洗程序和参数，并按照程序清洗；是否规定了适用的灭菌程序和参数，并按照程序灭菌；是否规定了生产结束至开始清洗的最长时间；是否规定了设备清洗、灭前后的保留有效时间；是否规定了清洗、灭菌周期的时间；是否详细描述了设备清洗后的安全存储条件。②设备评估。根据每个药品的生产工艺，确认所用到的生产设备有哪些，根据设备和产品接触的情况，可以分成：A.直接接触多个情况的设备；B.不直接接触产品的设备；C.仅与1个产品直接接触的设备，即专用设备；从而确定清洁验证项目。通过验证，确认在位清洗、灭菌制药机械（设备）清洗、灭前后符合《药品生产质量管理规范，满足药品生产工艺要求,达到规定清洗、灭菌效果。

4.清洁方法的监控及变更。通过查看日常监控数据，确定是否需要再验证或者再验证的周期，监控方法一般是直接观察，看是否有残留物，必要的时候可以采用擦拭或者淋洗进行化验。对于已验证设备、清洁规程的任何变更以及增加新产品都有可能导致清洁规程变更，应该由专门的人员审核变更申请后决定是否需要进行再验证。当清洁剂改变或者清洁修改时，增加新产品时，设备有重大变更时，须进行清洁规程的再验证。

总之，制药设备的清洁及验证可以有效的防止交叉污染，保证产品的质量和安全性。通过验证，可以发现其中存在的问题，及时解决问题，可以在减少企业成本的基础上，提高企业效益。

参考文献：

[1]陈平.浅谈制药设备清洁分析方法验证.2020.

[2]李冰.制药设备清洁残留物的分析方法验证.2022.