药品生产用辅料分析及选用

齐慧慧    王文文   雷婷

山东鲁抗医药股份有限公司272000

摘要:药用辅料在制剂质量和制剂疗效方面有重要意义，而中国药用辅料的选用研究几乎究白。本文对药用辅料选用的研究内容分四个方面进行阐述:第一，药用辅料品种和类型的选择:第二，药用辅料剂量的确定;第三，药用辅料与主药的相互作用研究及其研究方法，第四，利用专家系统(尤其剂型设计专家系统)对药用辅料进行评价。专家系统是一种“知识”+“推理”的智能系统。

关键词:辅料选择；剂型设计；处方筛选

引言

“重药物，轻剂型”的观念认为:开发新药重要，剂型仅是药物的使用形式，而辅料的作用仅为赋形剂和附加剂，这未充分认识到辅料在制剂质量及制剂疗效的重要意义。世界药剂辅料发展极为迅速，新辅料不断问世。近 10 余年来开发的新辅料已达 300 多种，其中片剂辅料 70 余种，包衣材料 20 余种，新剂型、新系统及其他制剂用辅料 100 多种。

1 药用辅料品种和类型的选择

1.1 根据剂型设计选择药用辅料

剂型设计是一个复杂的研究过程，主要受两方面因素影响:其一，药物疗效方面，包括临床需要、药物的理化性质和药动学数据:其二，产品工业化方面，包括生产的可行性和经济成本。这些可通过文献研究和预试验予以确定。

辅料的选择首先是为了满足不同剂型的需要，这就要求根据剂型的特点、质量要求、临床应用来选择辅料。在溶液型液体制剂中，药物的分散度大，化学性也不稳定。主要考虑药物的溶解度与稳定性，因此，为了为了增加药物的溶解度与稳定性可考虑溶媒、增容剂、助溶剂 ph 调节剂、复合溶剂、表面洁性剂以及包合物等辅料。不同类型的液体制剂还需考忠特殊辅料，在口服液体制剂中其口感也需要考虑。

1.2 根据处方筛选选择药用辅料

结合剂型的作用用法，根据辅料的物理、化学和药物代谢动力学性质选择辅料是处方设计中应遵循的原则。 固体剂型主

要考虑药物的晶型、溶解度、臭味、酸碱性、吸湿性等物理性质，而液体剂型中主要考虑的是药物溶解度、味道、臭味、刺激性等物理性质。例如在固体制剂中，溶解度低的药物制备固体制剂应选用亲水性辅料，例如乳糖、微品纤维素、聚乙二醇 (PEG )、聚乙烯毗略烷丽 (PV P )等以促进其溶出。含苦味、不良臭味或刺激性药物可选择B -环糊精等包合物或其他高分子微囊化技术的辅料或包衣辅料克服其缺点。酸碱性强的药物可导致淀粉胶化而不能崩解，因此最好不要选用淀粉。药物的酸碱性强，可加速蔗糖的水解与增加引漏性，不利于制粒与压片。当药物有较强的吸湿性时可选择的辅料要能改善其吸湿性。辅料对药物的吸附同样不能忽视，因为这会影响药物从剂型的释放。Ibrahimd 等研究了氯底酚胺构檬酸盐(Clomiphen citrate CC)与甲基纤维素 (CMC-Ca)的相互作用，属于物理吸附。辅料通过物理吸附使药物不能及时或完全释放出来。

1.3 根据工艺筛选选择药用辅料

不同的剂型使用的辅料不司,即使同一剂型由于生产工艺不司，其辅料选择的差异也很大。 在中药片剂生产中，如全粉末片，黏合力强的黏合剂是主要考虑的因素，如糖浆、纤维素浆、明胶浆、阿拉伯胶浆可作为选择对象。而中药浸膏则应考虑降低浸膏黏性以便顺利制粒及保证片剂崩解时限要求,因此常采用水及不同浓度的乙醇为润湿剂，同时选用羚甲基纤维素钠 (CMS-Na)、低取代丙基纤维素 (L-HPL )、交联聚乙烯毗咯烷酮 (PVPP 等加强崩解效果。如采用硫化床制粒时，则要考虑辅料与药物的密度差以防止分层而造成含量不均。

1.4 根据包装选择、市场价格、政策和风险等选择药用辅

在保证生产能顺利进行及质量优良前提下，既有选择余地时，包装选择、市场价格、政策和风险等是不得不考虑的问题，达到利用最低成本生产出质最最好的产品。

在政策和风险方面:例如：苯甲醇注射液说明书中不良反应项应增加“反复肌肉注射本品可引起警肌挛缩症”;禁忌项应增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”;注意事项应增加“本品不作青霉素的溶剂应用”。这对辅料选用的预见性提出了更高的要求。

2 药用辅料剂量的确定正确的选用

辅料不仅是指类型、品种，而且应包括辅料的用量。用量不当同样不能得到满意的产品。辅料的用量影响到片剂的硬度、崩解时限、溶出度及胶赛的填充。混合溶媒必须达到适当的比例才能产生潜溶效果，使药物溶解度的到最大限度 的提高。增溶剂的加入的量，必须经过三元相图试验，否则得 不到澄清溶液。防腐剂或抑菌剂加入的剂量除考虑效果外还要考 虑安全性。

应该说,每一类或每一种辅料根据剂型及给药途径都有一定的用量范围。有些情况变动比较大。例如淀粉浆一般常用淀粉的含量为 10%，但在氢氧化铝片中，由于氢氧化铝本身具有一定的黏性，因此使用量为 5%，但用于扑热息痛片中，由于该药质地疏松，淀粉含量高达 20%，详情可参看药剂学或辅料大全等书籍。

3 药用辅料与主药的相互作用研究及其研究方法

3.1 辅料与主药的相互作用研究 大多数辅料在化学性质上

表现惰性，但也不排除某些辅料与药物混合后出现配伍变化。因此，新剂型应进行主药与辅料相互作用的研究，既处方相容性研究。

药物与辅料相互作用变化现象与机理是极其复杂的,一般可分为物理、化学或两者兼有三类。这是主药与辅料之间相互作用研究的重要内容之一，以便对辅料的选择有指导性意义。比较经典的例子是硬脂酸镁能加速阿司匹林水解，对维生素 C 的化同样具有加速的作用。辅料与辅料之间的相万作用也是研究内容之一。如吐温、PEG、PYP、甲基纤维素 (MC)、CMCNa 均能与酚类、尼伯金等防腐剂形成络合物而降低抑菌效果阳离子型与阴离子型表面活性剂配伍可使二者的作用均受影响如致使乳剂破坏，抑菌作用减弱或消失。在研制复方制剂时除以上考虑的因素外还应考虑同一制剂中药物与药物的配伍研究，这是因为将多种制剂制备成复方制剂的重要目的的之一是期望药物产生协同作用、加合作用或指抗作用，以提高疗效、减少副作用、减少或征缓耐药性的发生等，这通常须经过严格的药效学研究来选择。

3.2 辅料与主药的相互作用的研究方法

漫反射法可研究辅料与药物间有无相互作用,相互作用是物理吸附还是化学吸附或化学反应。漫反射光是指从光源发出的光进入样品内部，经过多次反射、折射、散射及吸收后返回样品表面的光。漫反射光是分析与样品内部分子发生作用以后的光，携带有丰富的样品结构和组织信息。漫反射(diffuse re-flectance)测量在提取样品组成和结构信息方面更为直接可靠根据试验结果，判断辅料与主药是否发生了相互作用，选择与主药没有发生了相互作用的辅料用于处方。

结语：目前，世界发达国家药用辅料的发展趋势是生产专业化品种系列化、应用科学化。在今后的工作中，应借鉴国外的先进经验。使辅料的开发、生产走持续、稳定发展的大道路。辅料的发展与新药的开发并举，使我国的制剂水平尽快赶上国际先进水平。

参考文献：

[1]梅雪, 吴殿震. 成都市药用辅料生产行业的调查分析[J]. 医药前沿, 2016(17):2.

[2]王欣. 药用辅料生产企业第三方审计实施要点分析[D]. 成都中医药大学, 2013.