肝癌进展的自噬机制及中药活性成分调控机制研究

王磊

河北承德隆化县卫生健康综合监督执法所   068150

【摘要】自噬作为一种维持自身更新和功能的重要方式，在多种生命活动中发挥着重要作用。在癌症发生发展过程中，细胞自噬被认为是一把“双刃剑”，在抑制癌症发生发展的同时，也会加速癌症的进展。原发性肝癌（HCC）是一种高复发、低预后的恶性肿瘤，至今仍缺乏有效的防治手段。具有抗肝癌作用的中药能够增加肝癌细胞的自噬，或者诱导其发生自噬，从而起到抗肝癌作用。抑或是激活细胞内的保护性细胞自噬，维持肿瘤的存活，降低抗癌药物的作用。本课题对肝癌进展的自噬机制及中药活性成分调控机制进行研究。

【关键词】肝癌进展；自噬机制；中药活性成分调控机制

肝癌（HCC）发病率高达90%，居全球第5位，居肿瘤致死率第3位。尽管肝癌的早期诊断主要依靠手术切除和肝移植等手段，但是大部分肝癌的诊断和治疗都已经错过了最佳的治疗机会，因此，肝癌的中位生存时间仅为一年。传统中药具有资源丰富、成本低、毒性低等特点，是新型抗肝癌新药研发的重要方向。

1、细胞自噬

自噬是指通过溶酶体对损伤的细胞器和蛋白进行分解而产生的一种生物大分子，并产生大量的能量以供细胞再利用[1]。细胞自噬是维持在最低的基本状态，对细胞生长发育、结构重建、物质更新、细胞内环境稳态及能量代谢具有重要意义。在面临生存压力（饥饿、缺氧等）或伤害压力（氧化应激、基因突变等）时，自噬会迅速增加，但是，过多的自噬会造成与凋亡不同的第二类细胞死亡。细胞自噬功能障碍是肿瘤、代谢紊乱、神经退行性疾病、肌肉疾病以及老化等多种疾病的重要特征之一。

自噬在癌症中的作用是一个动态且相互冲突的过程，自噬在肝癌中的作用具有正反两方面：一方面可以抑制肝癌，另一方面可以降低肝癌细胞中的自噬分子Beclin-1的表达量与肝癌恶性程度成反比。因此，自噬在肝癌中具有独特的位置，很可能是由于肝细胞具有更高的能量代谢和某种程度的自噬依赖性所致。

2中药有效组分对肝癌细胞的自噬作用

中药在抗癌方面具有很长的历史，其作用机理是引起细胞凋亡、自噬和坏死等多种细胞凋亡。近年来，越来越多的研究发现，传统的抗肿瘤药物组分均能调节细胞自噬，且与细胞自噬双向调节相比，传统的抗肿瘤有效组分有保护作用，又有抑制作用。

2.1细胞自噬所致的死亡效应

木犀草素是一种广泛分布于金银花、菊花等传统中药中的一种，具有抗菌、免疫调节和抗氧化等作用。木犀草素可通过剂量依赖性地促进肝癌细胞HepG2中活性氧（ROS）水平升高，并可诱发肝癌发生自噬。

龙葵具有抗肿瘤，抗氧化，抗炎，保肝等多种功效。在HepG2和Hep5J两种药物中，单一应用的龙葵水煎剂可以抑制HepG2和Hep5J的生长，而与顺铂和阿霉素联合应用则会增加两种药物的毒性，并且还会出现LC3- II的聚集，这表明龙葵介导的化疗增敏很有可能与其诱发的自噬有关[2]。

苦参碱类物质具有抗病毒，抗过敏，抗肿瘤等多种功效。研究表明，在活体动物模型中，苦参素可显著降低MHCC97L及Huh-7的裸鼠皮下成瘤能力，并可显著提高LC3- II、Beclin-1及PI3KC3表达，并显著降低自噬底物p62表达。

小檗碱是一类具有抗炎、抗肿瘤及降血糖作用的天然化合物，具有显著的抗炎、抗肿瘤及降血糖作用。

丹酚酸 B具有显著的抗肿瘤作用，可促进肝癌SK-Hep-1和Bel-7404肿瘤细胞凋亡，并促进 AKT/mTOR通路介导的自噬。通过透射电子显微镜，我们发现LC3小分子在细胞内有大量的自噬小泡，并发现LC3小泡数目增加。

艾菊具有抗炎、抗肿瘤和抗动脉粥样硬化等功效，其有效部位为小白菊内酯。小白菊可显著降低肝癌SMMC-7721的增殖能力，并可诱导肝癌细胞发生自噬，同时伴随着p62蛋白的下调，LC3蛋白的水平明显升高，提示小白菊内酯可增强肝癌的自噬流。抑制 ROS后，细胞自噬流量明显降低，提示 ROS可能介导了小白菊素诱导的细胞自噬。

川芎嗪除用于心血管疾病之外，还具有抗肿瘤的功效。川芎嗪能诱导HepG2细胞发生自噬，并能显著抑制肝癌的增殖。川芎嗪经活性氧（ROS）促进细胞自噬，而细胞自噬被阻断或活性氧（ROS）激活后，细胞自噬被破坏，从而导致细胞自噬，从而导致细胞死亡。

2.2细胞自噬所起的保护性功能

蟾毒灵为我国传统中药之一，具有抗癌、强心、提高免疫力等多种功效。蟾毒灵可通过活化 JNK信号途径，诱发 ERS，从而促进Huh-7、HepG2等肿瘤细胞的自噬，且抑制 ERS，使细胞凋亡增加，提示其可能通过抑制 ERS信号途径，发挥其保护作用，并可能与 ERS信号途径相关。

黄芩素是一种类似于植物雌激素的成分，黄芩素可促进SMMC-7721、BEL-7402等人乳腺癌细胞发生自噬，且下调ATG5、Beclin-1表达后，其凋亡增加，提示黄芩素对乳腺癌细胞有一定的保护作用。

甘草次酸具有较强的肝细胞亲和性，可抑制肝癌细胞增殖、促进其凋亡及自噬，是一类具有较强抗肿瘤活性的药物载体。甘草次酸通过活化 ERK信号途径诱发自噬，经药物干预或阻断 ERK信号途径后，细胞活性进一步降低，凋亡相关基因表达增多，提示该自噬具有保护作用，从而减弱甘草次酸及其改性的纳米粒所装载的药物的效果

[3]。

姜黄素是从姜黄、郁金和莪术等传统药用植物中分离得到的一种具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性的酸性多酚化合物。姜黄素可促进肝癌SMMC-7721的增殖，并可抑制 Akt/mTOR信号通路，进而促进肝癌SMMC-7721的自噬[4]。

作为其重要的活性组分，桔梗皂苷-D具有镇痛、抗炎和免疫调节等功能。桔梗皂苷-D能明显促进肝癌BEL-7402及HepG2的自噬体形成，并伴随有大量的LC3-II蛋白的表达及 MDCs的表达。抑制细胞自噬及 ERK、 JNK信号通路后，肿瘤细胞凋亡显著增加，裸鼠成瘤能力下降，提示桔梗皂苷-D可能与 ERK、 JNK信号通路活化有关。

3小结

细胞自噬是肿瘤发生发展的中心环节，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在正常的组织中，自噬会通过消除活性氧、抑制炎症反应，阻止肿瘤的恶性转化；自噬是由多种信号途径如凋亡、坏死和炎症反应等所介导的。中药对肿瘤细胞自噬的调节作用多种多样，甚至同一种药物对不同癌症细胞的作用可能截然相反。中药对细胞自噬的调节尚属起步，阐明其在不同状态下的作用机理，是开发针对细胞自噬的靶向药物的重要科学依据。

参考文献：

[1]马艳娇,刘锐,韩岩岩,刘郑损,陈世美,张骚,欧私,决牟章. 基于阴平阳秘理论探讨滋阴扶阳复方中药在肝癌中线粒体自噬Parkin通路的研究[J]. 中国中医药现代远程教育,2023,21(10):189-192.

[2]鲁谕蓁,谈相云,郑国华,邱振鹏,陈靓. 肝癌进展的自噬机制及中药活性成分调控研究进展[J]. 中药药理与临床,2023,39(06):122-129.

[3]李祖隆,荣震,孙华,蒋锐沅,钟晓婷,莫春梅. 中药复方敷和备化方对CD133~+HepG2肝癌干细胞增殖及相关自噬蛋白影响的机制[J]. 中国组织工程研究,2022,26(31):4988-4995.

[4]宋忠阳,陈玉婵,张志明,雍文兴,王功臣,王淼,杜婷婷,金娟. 中药单体调控肝癌细胞自噬研究进展[J]. 中华中医药杂志,2021,36(03):1542-1547.