晚期胃癌靶向及免疫治疗总结与展望

李丁玲 ,李瑜英（通讯作者）

青海大学研究生院  青海  西宁   810000

摘要：近年来，胃癌发病率及病死率不断上升,且胃癌早期症状不典型,大多患者确诊时已至中晚期,往往导致患者预后较差。而随着靶向治疗及免疫治疗药物的不断发展应用，晚期胃癌患者的临床治疗效果也不断提高。本文对晚期胃癌靶向治疗及免疫治疗的最新研究进行综述,期望为未来晚期胃癌的治疗提供借鉴思路。

关键词：晚期胃部；靶向治疗；免疫治疗

胃癌是全球第三大引起肿瘤相关死亡的癌种，每年新发病例超过一百万，且主要集中在发展中国家特别是东亚地区。目前临床上胃癌常用的治疗手段包括手术、放疗、化疗及靶向治疗，而手术仍然是局限性胃癌的唯一根治手段，但胃癌早期症状不典型，患者往往在诊断时已经处于中晚期阶段而错过了最佳手术时期，致使其总体预后较差[1]。化疗仍然是胃癌治疗最常用的方法，目前主要方案为氟尿嘧啶类+铂类，但是肿瘤耐药及复发的出现极大降低了治疗效果。

随着高通量测序技术的发展，胃癌中越来越多的分子标志物、信号通路及分子亚型被发现，如TCGA组织提出的4种分子亚型：EB病毒感染型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型(GS)及染色体不稳定型(CIN)。这些基于分子表达特点的分型方式有助于发现不同亚型患者的促癌靶点，从而促进个体化靶向治疗的发展。免疫疗法由于卓越的抗癌效果而得到全世界研究者们的青睐，目前晚期胃癌常用的免疫治疗方式为免疫检查点阻滞剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），并且部分ICIs联合靶向药物已经被批准应用于胃癌临床治疗当中[2]。本文对胃癌靶向及免疫治疗相关的研究进行总结，期望能够为未来胃癌的治疗提供借鉴思路。

1.晚期胃癌的靶向治疗

1.1靶向HER2

人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是由17号染色体上的ERBB2编码的原癌基因，其蛋白产物是一种膜结合型酪氨酸激酶受体，可以促进细胞增殖和抑制凋亡进而导致肿瘤发生。约13-22%的胃癌患者呈现出HER2阳性即HER2蛋白过表达或基因扩增，临床推荐对所有晚期胃癌患者的HER2特征进行检测，并以此指导治疗方案的制定。Trastuzumab是针对HER2胞外区的人源化重组IgG单克隆抗体，2010年的ToGA研究表明Trastuzumab可使胃癌患者获益，这项Ⅲ期临床研究共纳入了594例HER2阳性的晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，结果显示化疗联合Trastuzumab组总应答率高于单纯化疗组（47% vs 35%），联合方案可显著延长患者总生存期（13.8月 vs 11.1月，HR=0.74，P=0.0046），且两组的不良事件发生率相似[3]。因此，这也使得美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Trastuzumab联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗方案。Pertuzumab是另一种作用于HER2受体的单克隆抗体，尽管2014年的Ⅱ期JOSHUA临床试验表明HER2阳性晚期胃癌患者对Pertuzumab联合化疗方案有持久的反应，但随后2018年的Ⅲ期JACOB研究结果显示，对于HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界癌来说，Pertuzumab联合Trastuzumab及化疗组与安慰剂联合Trastuzumab及化疗组的生存率及中位生存时间(median overall survival，mOS)无明显差异（17.5个月vs14.2个月，P=0.057）[4]。这也表明Pertuzumab与Trastuzumab在治疗晚期胃癌中并不存在协同效果。

1.2靶向EGFR

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族包括EGFR(HER1)、 HER2、HER3及HER4四个成员，EGFR活化后会进一步激活细胞增殖信号通路从而促进肿瘤生长。有研究表明超过30%的胃及食管腺癌患者EGFR分子高表达且往往与预后不良相关。Cetuximab和Panitumumab分别是抗EGFR的IgG1和IgG2单克隆抗体。在2013年的EXPAND Ⅲ期临床试验中，未经治疗的晚期胃食管腺癌患者在接受cetuximab联合化疗方案后相较单纯化疗组中位无进展生存期(median progression free survival，mPFS)并未明显延长（4.4个月vs 5.6个月，HR=1.09，P=0.32）[5]。Ⅲ期REAL-3试验结果显示[6]，接受Panitumumab联合化疗方案组的患者相较单纯化疗组的mOS反而明显缩短（8.8个月 vs 11.3个月，P=0.013）。但是小样本临床研究结果表明，EGFR扩增的胃食管腺癌患者在进行抗EGFR治疗后出现较高的应答率且生存期明显延长，提示仍然有部分胃癌患者可以从抗EGFR治疗中获益。

Lapatinib是一种可同时作用于EGFR和HER2两个表皮生长因子受体的抑制剂。2011年Ⅱ期SWOG临床研究表明，将Lapatinib单药作为HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗方案，部分应答率达到9%。随后在大型的Ⅲ期LOGiC试验中，HER2阳性晚期胃食管腺癌患者在接受Lapatinib治疗后相比于对照组生存期并未明显延长（12.2个月vs 10.5个月，P>0. 05）。

1.3靶向VEGF

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通过促进内皮细胞增殖、增加血管通透性从而诱导血管生成促进肿瘤增殖转移，据报道胃癌组织常常高表达VEGF且其水平与患者的分期和预后密切相关[7]。Bevacizumab是一种靶向VEGF-A的单克隆抗体,在两项治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验中，Bevacizumab联合化疗方案组相较对照组并没有显著延长患者的生存期，而最近的一项临床研究又显示Bevacizumab治疗晚期胃癌相比对照组可显著降低血清肿瘤标志物水平并且延长mPFS（P<0.05），因此Bevacizumab在胃癌治疗中的效果仍需进一步验证。Ramucirumab是靶向VEGFR-2的IgG1单克隆抗体，2014年，Ⅲ期REGARD试验研究了Ramucirumab对晚期胃癌的治疗效果，发现Ramucirumab组较安慰剂组能显著增加患者mOS（5.2个月vs3.8个月，P=0.047）[8]。在另一项Ⅲ期RAINBOW研究晚期胃癌的二线治疗中，发现Ramucirumab联合化疗组较对照组患者mOS显著延长（9.6个月vs7.4个月，P=0.017），再次证实Ramucirumab可使晚期胃癌患者获益。

另一种靶向VEGF的策略是通过小分子酪氨酸激酶抑制剂来阻断VEGF受体。例如，靶向VEGFR-2的apatinib，并且已经有Ⅲ期临床试验研究了其在晚期胃癌中的治疗作用[9]，相比于安慰剂组，apatinib明显延长了患者的mOS（6.5个月vs4.7个月，P=0.0149）和mPFS（2.6个月vs1.8个月，P<0.001）。因此，apatinib于2014年获中国食品药品监督管理总局批准用于晚期胃腺癌的二线治疗。

1.4靶向mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR)属于PI3K相关激酶家族，主要通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节细胞生长增殖。多项研究表明mTOR通路在胃癌当中异常活化，体内外实验证明抑制mTOR通路后可明显抑制胃癌细胞及肿瘤的增殖能力[10]。Everolimus是一类mTOR口服抑制剂，尽管一项早期临床研究显示Everolimus对晚期胃癌有一定疗效，但随后的Ⅲ期GRANITE-1研究发现，Everolimus相比于安慰剂组并未显著延长晚期胃癌患者的mOS（5.4个月vs4.3个月，P=0.124）。

2.晚期胃癌的免疫治疗

2.1免疫检查点抑制剂

免疫检查点（immune checkpoint，IC）是体内可以调节免疫激活程度的一系列分子，其活化时可以抑制免疫细胞功能防止机体过度免疫应答，而肿瘤细胞往往通过激活免疫检查点分子达到免疫逃逸的效果，因此，阻断免疫检查点有助于激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤的发生发展。目前免疫检查点阻滞是胃癌免疫治疗中最常用的方法,其中常见的免疫检查点分子有细胞程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、细胞程序性死亡蛋白配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）。

2.1.1 靶向PD-1

PD-1主要表达在活化的免疫细胞表面，与PD-L1结合其免疫活性可被抑制。Nivolumab是一类靶向PD-1的单克隆抗体，在一项大型多中心Ⅲ期临床研究中纳入了493名晚期或复发性胃及胃食管结合部肿瘤患者，结果显示Nivolumab组相比对照组患者mOS明显延长（5.26个月vs4.14个月，P<0.0001)），1年生存率也明显升高（26.2% vs 10.9%）。因此，Nivolumab作为一种新疗法被批准用于晚期及复发性胃癌的治疗[11]。另一类PD-1抑制剂Pembrolizumab同样具有广阔的应用前景，Ⅱ期KEYNOTE-158临床研究中晚期胃癌患者在接受Pembrolizumab治疗后11个月生存率达45.8%，且药物相关不良事件发生率非常低[12]，这些优势也使得Pembrolizumab在2017年被批准用于晚期胃癌的治疗当中。

2.1.2 靶向PD-L1

PD-L1主要表达于各种类型的癌细胞表面，通过与PD-1结合抑制免疫细胞特别是T细胞的活性，目前常见的PD-L1抑制剂有avelumab,durvalumab及atezolizumab。JAVELIN Gastric 300 Ⅲ期临床实验研究了avelumab对晚期胃癌的治疗效果

[13]，结果显示avelumab组相比于化疗组mOS（4.6个月vs5.0个月，P=0.81）及mPFS（1.4个月vs2.7个月，P>0.99）并未明显延长，但是不良事件发生率明显降低，提示avelumab虽不能使患者生存获益，但安全性优于化疗方案。一项I期研究表明atezolizumab在晚期胃癌当中有一定疗效，且效果与患者PD-L1的表达水平密切相关[14]。

2.1.3 靶向CTLA-4

作为CD28的同源分子，CTLA-4因具有更高亲和力而与B7-1/B7-2竞争性结合从而抑制了CD28信号通路，导致肿瘤免疫受损。关于CTLA-4抑制剂tremelimumab及ipilimumab在晚期胃癌治疗中的效果也已经有了相关临床研究。一项Ⅱ期临床研究结果显示，ipilimumab相比一线靶向治疗药并未显著延长晚期胃癌患者的生存期，这也导致实验提前终止[15]。另一项研究中发现tremelimumab单药或联合其它抗肿瘤药治疗晚期胃癌患者总应答率都较低。这表明单纯使用CTLA-4抑制剂治疗胃癌效果有限，但值得注意的是，联合使用CTLA-4及PD-1抑制剂可增强抗肿瘤免疫的效果，这也使得ipilimumab和nivolumab联合用于晚期胃癌的治疗得到批准。

2.2过继性免疫治疗

过继性免疫治疗（adoptive cell transfer therapy, ACT）是指从患者体内分离出免疫细胞后在体外条件下进行扩增和鉴定，然后回输至患者体内，从而激活抗肿瘤免疫应答的疗法[16]。ACT疗法可通过多种类型的免疫细胞诱导抗肿瘤免疫，主要分为靶向和非靶向两大类，前者如嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-Cell，CAR-T）、T细胞受体工程化 T细胞（T cell receptor，TCR-T） ，后者主要包括肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）、淋巴因子活化的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIKs）。

CAR-T疗法是通过基因工程技术使T细胞表面表达针对肿瘤特异性抗原的受体，当受体结合肿瘤抗原后可介导T细胞对肿瘤的杀伤。目前针对胃癌细胞表面抗原的CAR-T疗法也有多项研究报道。例如，在胃癌患者中多高表达且与耐药密切相关HER2分子，Song等人设计了靶向该分子的CAR-T细胞，并在动物模型中证实可以有效杀伤高表达HER2的胃癌细胞，明显抑制肿瘤的生长。此外，最近的一项Ⅰ期临床试验表明靶向claudin 18.2(CLDN 18.2)分子的CAR-T疗法在胃癌患者中表现出良好的临床疗效，具有潜在应用价值[17]。

CIKs细胞主要由外周淋巴细胞在CD3单克隆抗体、IL-2及IFN-γ的刺激下形成的，具有高度的增殖和抗肿瘤活性。已经有临床研究表明，CIKs联合化疗相对单纯化疗可显著延长晚期胃癌患者的生存期并提高生存率[18]。来源于胃癌患者的TILs由于已经接触到肿瘤相关抗原，因此在免疫治疗中更有优势，并且TILs在胃癌中的治疗效果已得到广泛研究，临床试验表明基于TILs的联合治疗方案相比于传统疗法可显著提高胃癌患者的生存率。

2.3肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是较为新颖的一类肿瘤免疫治疗方式，其原理是将肿瘤产生的相关蛋白、多肽或者表达肿瘤抗原的基因导入患者体内，经抗原呈递细胞处理后激活免疫细胞形成抗肿瘤免疫达到杀伤肿瘤的目的。目前研究最多是mRNA疫苗，它可以携带肿瘤相关抗原的遗传信息在胞内迅速翻译形成蛋白质，进而诱发免疫应答造成对肿瘤细胞的杀伤，已经有研究表明mRNA肿瘤疫苗相比传统的化疗和靶向治疗能取得更好的疗效且副反应更低。Wang等人将Toll样受体7激动剂与胃癌抗原MG7-Ag四表位共价连接合成了T7-ML胃癌疫苗[19]，联合5-氟尿嘧啶应用于小鼠胃癌模型中发现可有效抑制肿瘤的生长，延长生存期，并诱导体内CTLs、CD3+/CD8+和CD3+/CD4+T的产生。多肽疫苗是根据肿瘤细胞表面洗脱的抗原多肽或肿瘤细胞内部异常表达的蛋白设计制备，疫苗的特异性更强、安全性更高。一项有关OTSGC-A24多肽疫苗在晚期胃癌患者中的I期临床研究显示[20]，OTSGC-A24肿瘤疫苗总体耐受效果好，可在细胞毒性T淋巴细胞中观察到明显的反应，患者生存明显获益。这也再次证实了肿瘤疫苗的在胃癌中的临床应用价值。

小结与展望

多年来化疗一直是晚期胃癌治疗的主要手段，但随着生物科技的不断进步，靶向治疗和免疫治疗在胃癌中的应用也迅速发展并取得一定疗效。目前Trastuzumab联合化疗是HER2阳性胃癌患者一线治疗的标准方案，而靶向VEGFR2的ramucirumab也已经被批准用于胃癌的二线治疗当中。首个被批准的免疫检查点抑制剂pembrolizumab在PD-L1阳性肿瘤的三线治疗及高度微卫星不稳定肿瘤的二线治疗中也得到应用。尽管靶向治疗和免疫治疗已经取得巨大进步，但我们也可以看到许多新的靶向及免疫治疗药物仍处于研发阶段，患者的生存获益还有一定局限性，未来随着对新药及联合用药方案的不断深入探索，相信晚期胃癌患者治疗会取得更好疗效。

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