氢吗啡酮硬膜外镇痛的研究进展

贾微

浙江大学医学院附属第四医院麻醉科  浙江金华  322000

【摘要】氢吗啡酮（Hdromorphone，HM）是一种强效阿片类镇痛药物，作为吗啡半合成衍生物，起效快，可通过激动中枢神经系统μ-阿片类受体，发挥镇痛作用，镇痛效果确切，不良反应少。自2013年在国内上市后，被广泛用于围术期镇痛、分娩镇痛、急慢性疼痛及癌痛治疗等方面。硬膜外镇痛（Epidural analgesia，EDA）是经超声引导将麻醉药物注入因外腔，扩散浸润至相应神经节段以阻滞神经传导通路，可以发挥足够有效的镇痛效果，能够减少阿片类药物用量，安全性较高，已经成为常用的镇痛方法。为全面了解HM在镇痛效果及不良反应，本文对HM在硬膜外镇痛的最新应用进展进行综述，旨在为同仁提供参考依据。

【关键词】氢吗啡酮；硬膜外镇痛；临床应用

随着超声技术的不断发展与更新，硬膜外阻滞技术被广泛用于麻醉及镇痛领域，硬膜外应用阿片类药物是重要的镇痛手段之一。氢吗啡酮（Hdromorphone，HM）又称为双氢吗啡酮或二氢吗啡酮，是吗啡半合成衍生物，最早是德国在1924年合成，美国食品药品管理局在1984年批准HM用于临床，作为强效阿片类药物，其镇痛强度是吗啡的5~10倍，具有起效快、镇痛效果强、安全性高等优点，2013年在我国上市后，在分娩镇痛、癌痛治疗、围术期镇痛等方面广泛应用。但目前关于HM在硬膜外镇痛方面的认识仍然存在较大差异，现就HM在硬膜外镇痛中的最新应用进展综述如下。

1 HM的药效学、药代学、药理作用及临床特点

1.1HM的药效学  HM是μ-受体激动剂，主要作用于阿片受体，具有高选择性，可发挥强效镇痛作用。HM在吗啡的6位羟基氧化为酮碳基，HM的脂溶性是吗啡的10倍，口服途径、肠胃外给药的吸收均更快，有利于皮下吸收，具有更高的生物利用度，口服给药的镇痛作用比吗啡高4~8倍，肠胃外给药的镇痛作用是吗啡的7倍[1]。HM能够更快通过血脑屏障，快速作用于中枢神经系统，其半衰期为28min，而吗啡半衰期为166min，血脑屏障消除时间明显短于吗啡，能够避免出现致命的呼吸衰竭。与吗啡相比，HM更少引起恶心、呕吐、皮肤瘙痒等副作用。当HM剂量增加时，其镇痛作用呈对数线性方式增加，且没有上限效应，仅受限于不可耐的剂量依赖性不良反应[2]。

1.2HM的药代学  HM的给药途径较多，常用的给药方式包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射、硬膜外给药、口服等。相较于吗啡而言HM的起效时间快，药物作用时间长，口服后起效时间为18~36min，明显快于吗啡的起效时间1.6~4.8h[3]。静脉给药后10~15min内起效，在15~30min内达到峰值，针对于非耐受患者，其药效维持时间为2~3h，静脉给药HM达到血液浓度时，其与血浆蛋白的结合率为8%~19%，不会受到药物剂量、浓度、液体治疗变化等影响，血浆蛋白率降低，可以在于其他药物联用时减少代谢干扰，对联用多种药物的老年人具有积极作用[4]。HM可与肝脏中葡萄糖醛酸结合，不产生有活性的H6G，其代谢产物可随尿液排出，但在肾功能不全患者中，可产生蓄积作用，会加重肾功能损害，产生镇静作用、恶心等其他不良反应。

1.3HM的药理作用及临床特点  HM可激动μ-受体、δ-阿片受体，全身给药可作用于中枢阿片受体，局部给药可与周围神经阿片受体结合，小部分在血液循环中与中枢阿片受体或脊髓背角阿片受体结合，抑制神经干动作电位幅值及传导速度，发挥强效镇痛作用。HM具有起效快、镇痛效果强、镇痛作用无上限、给药途径多、不良反应少、成瘾率低等特点，随着镇痛需要追加HM，可提高镇痛效果，但停药后其血药浓度降低较快，适合老年患者、癌痛患者长期使用。

2 HM硬膜外镇痛原理

硬膜外镇痛（Epidural analgesia，EDA）是临床常用的镇痛手段之一，是经超声引导将麻醉药物注入因外腔，扩散浸润至相应神经节段以阻滞神经传导通路。硬膜外腔含有丰富的血管、脂肪及疏松结缔组织，硬膜外注射药物护，可扩散至硬膜外脂肪组织，通过静脉吸收、淋巴吸收进入血液循环，通过硬脊膜扩散至脑脊液[5]。HM通过硬脊膜进入脑脊液的能力较强，在脑脊液中留存时间较长，可能是HM起效快、长效镇痛的原理。HM进入脑脊液后，可与脊髓的阿片受体结合，减少突触前递质释放，让脊髓背角神经元突触厚膜超级化，抑制背角神经元传入引起去极化——中枢敏化，发挥足够有效的镇痛效果[6]。HM在脑脊液中，可向头端扩散，因咳嗽等造成脑脊液压力波动，可导致HM通过脑脊液流动至脊髓以上的中枢，从而发挥中枢神经镇痛。由于脑干中存在丰富的μ-受体，通过脑脊液流动至脑干的HM与此处的μ-受体结合，有可能会造成延迟性呼吸抑制，或者出现其他心血管不良反应。

3 HM硬膜外镇痛的临床应用情况

3.1 分娩镇痛  在硬膜外分娩镇痛中常会使用阿片类药物，以芬太尼、舒芬太尼等比较常用，但两种药物的脂溶性较高，可能会增加全身性吸收，导致脊髓背角的生物利用度降低，导致镇痛时间缩短，出现呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应。HM应用于硬膜外分娩镇痛中可取得良好的镇痛效果。梁先敏等

[1]研究表明，在硬膜外分娩镇痛中应用15ug/mLHM可取得较好的整体效果，减少局麻药物使用剂量，减少产妇能量消耗，维持母婴酸碱平衡，减少剖宫产率，且不会增加产妇于新生儿不良结局。郑小虎等[7]研究显示，在硬膜外分娩镇痛中予以罗哌卡因复合HM，可促进产妇疼痛介质血清SP、PGE2、NE表达水平下降，有效缓解产程中分娩疼痛。吴方璞等[8]开展了一项随机对照研究，将60例产妇分为A组、B组、C组，硬膜外镇痛分别采用0.15％罗哌卡因、0.15％罗哌卡复合0.4 mg/mL吗啡、0.15％罗哌卡复合4μg/mL HM，结果发现0.15％罗哌卡复合4μg/mL HM的分娩镇痛效果更好，能够减轻产妇分娩疼痛程度，减少恶心、呕吐、皮肤瘙痒等不良反应发生，同时可促进催乳素分娩，提前产妇的泌乳时间。

3.2 围术期镇痛  围术期疼痛的形成与中枢敏感化、外周敏感化相关，在组织受到手术创伤时，脊髓神经元敏感性增加，对阈上刺激反应增强，持续存在的伤害性刺激，引起神经元的生理结构特效变化，增加疼痛敏感性。围术期镇痛包括硬膜外超前镇痛与术后镇痛。超前镇痛是预先给药超前阻止中枢神经系统致敏及伤害性感受的信号传导，达到减轻术后疼痛、延长镇痛时间的作用。邓龙等[2]在老年膝关节置管术中，予以HM超前镇痛，发现可下调患者血清NE、COR水平，减轻围术期应激反应，减轻术后12h、24h、48h疼痛程度，减少PCIA按压次数，减轻患者认知功能损伤，避免出现术后认知障碍。余清文等[3]研究发现，在前列腺电切手术中，HM硬膜外超前镇痛可减少患者IL-6、IL-1β等炎症因子及SP、BK等疼痛介质分娩，减轻术后应激反应，具有良好的术后镇痛效果。单次硬膜外注射药物基本上可满足术后镇痛要求，但由于注射药物相对集中，无法实现合理用药，若用药剂量过大可能会导致不良反应发生，严重时会造成呼吸抑制、心搏骤停，危及患者生命健康，所以在术后镇痛中需使用小剂量HM，不仅可以满足术后镇痛需求，还可减少不良反应发生。钱珊珊等[4]研究发现，在TURP术后镇痛中，应用HM硬膜外腔单次注射联合PCIA，可获得良好的术后镇痛效果，且不良反应较少，具有较高的安全性。

3.3 疼痛治疗  近年来，HM硬膜外镇痛在急慢性疼痛、癌痛治疗中取得显著效果。黄琛等[9]对119例急性带状疱疹性神经痛患者予以硬膜外连续泵入HM治疗，不仅可减少每日爆发痛次数，缓解痛觉过敏状态，减轻疼痛程度，还可减少自控镇痛次数及镇痛药物用量，且恶心、呕吐、便秘发生率较低，具有良好的应用前景。张宇等[11]研究发现，HM联合地塞米松硬膜外自控镇痛，可有效减轻癌性骨痛患者的疼痛程度，并可减少阿片类药物用量，避免产生HM耐受性。陆晓琼等对难治性癌痛患者予以HM硬膜外自控镇痛泵治疗，明显减轻患者疼痛程度，减少各种不良症状发生，改善患者生活质量。

4 结论

HM是一种有效、安全的镇痛药物，经硬膜外给药可快速发挥镇痛作用，在临床具有很大的使用优势，尤其是在无痛分娩、围术期镇痛领域有着非常广阔的应用前景，期待未来有更多文献报道，使得HM能够更安全的用于临床镇痛中。

参考文献

[1] 梁先敏,吴宇,李洪军,等. 不同剂量氢吗啡酮联合罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛效果及对血氧影响[J]. 中国计划生育学杂志,2022,30(4):780-783.

[2] 邓龙,葛小军. 氢吗啡酮超前镇痛对老年髋关节置换围术期的影响[J]. 西北药学杂志,2022,37(2):144-148.

[3] 余清文,蒋玲,何祥. 盐酸氢吗啡酮硬膜外超前镇痛用于前列腺电切手术的效果及机制[J]. 贵州医科大学学报,2019,44(8):945-949.

[4] 钱珊珊,曹学照. 盐酸氢吗啡酮硬膜外腔单次注射联合PCIA在经尿道前列腺电切术后的应用[J]. 中国医学创新,2020,17(3):29-32.

[5] 张明明. 盐酸氢吗啡酮硬膜外自控镇痛对腹腔镜直肠癌根治术患者术后康复的影响[J]. 反射疗法与康复医学,2020,29(14):72-74.

[6] 张杨,丁楠楠,吴金晶,等. 氢吗啡酮硬膜外超前镇痛对子宫肌瘤剥除术患者镇痛效果的影响[J]. 医学新知杂志,2016,26(3):190-192.

[7] 郑小虎,李娟,占翔. 氢吗啡酮复合罗哌卡因在硬膜外分娩镇痛中的应用及对疼痛介质的影响[J]. 临床研究,2021,29(10):83-84.

[8] 吴方璞,程李健. 氢吗啡酮复合罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛的效果以及对产后泌乳的影响[J]. 中国基层医药,2019,26(10):1257-1259.

[9] 罗良英,赵泽宇. 氢吗啡酮联合罗哌卡因用于骨科手术后硬膜外自控镇痛对疼痛、炎症介质及氧自由基的影响[J]. 海南医学院学报,2017,23(15):2086-2089.

[10] 黄琛,卜慧莲,焦鹏飞,等. 硬膜外连续泵入氢吗啡酮治疗亚急性带状疱疹性神经痛的效果[J]. 郑州大学学报（医学版）,2021,56(4):544-547.

[11] 张宇,廖潜,邓坦,等. 氢吗啡酮联合地塞米松硬膜外自控镇痛在癌性骨痛中的研究[J]. 中华实验外科杂志,2021,38(11):2131-2135.

[12] 陆晓琼,陈秀琼,黄澄,等. 氢吗啡酮硬膜外自控镇痛泵治疗难治性癌痛的疗效观察[J]. 医学信息,2022,35(5):153-155.