浅谈基于风险的高活性原料药车间设计创新策略

徐炳均

中国医药集团联合工程有限公司广州分公司  广东 广州 510000

摘要：针对高活性原料药车间生产风险问题，本文基于风险控制视角，分析了车间生产中可能存在的风险事件，并基于风险提出了高活性原料药车间设计路径，包括密闭策略、劳动安全卫生设计、环境保护设计等，希望为实现安全、环保生产提供支持。

关键词：风险；高活性原料药车间；车间设计

前言：高活性原料药在当前药物生产中发挥着重要作用，但是因为高活性原料药的高选择性有可能造成基因突变以及癌症，因此在车间设计中应积极贯彻风险管理理念，这对于保护员工身体健康具有重要意义，也是本文研究的主要目的。

1.高活性原料药车间的风险识别

1.1职业接触限值

在高活性原料药车间设计中，职业接触限值是不容忽视的问题，根据每日8小时时间为标准，其计算方法如公式（1）所示。

     公式（1）

公式（1）中，OEL表示职业接触限值；NOEL表示未观察到的有害作用剂量，单位为“mg/kg·d”；V表示吸入空气量，单位“m3/day”；BW表示体重，单位为“kg”；SF表示安全系数。

1.2风险因素识别

（1）高危险性。几乎所有原料药在生产时会大量使用有机溶媒，反应过程伴随着高压、高温，再加之有机溶媒自身具有易爆、易燃特征，在生产过程中一旦出现操作不慎就有可能造成爆炸或者火灾，威胁工作人员生命安全。

（2）高毒性与高污染性。高活性原料生产中需要使用强碱、强酸等化工原料，上述原料不仅会造成设备设施腐蚀，也会严重危及工作人员身体健康。原料合成反应后会产生大量废水、污水，一旦未经处理流出可能造成严重的土壤、水体污染。

2.高活性原料药车间设计创新策略分析

高活性原料药车间设计的主要目的，是尽量减少生产过程的高危险性，并消除高污染、高毒害风险，保障安全、环保生产目标实现。

2.1密闭策略

在高活性原料药车间设计中营造密闭的环境对于消除风险意义重大，常见措施包括：（1）设备与物料传输系统的密闭设计方案。针对高活性原料固体制剂车间，在设计中可引入无尘化、连续的工艺路线，利用无尘化转运设备可以有效解决传统工艺下的物料裸露问题，消除粉尘粒子扩散[1]。（2）室内暖通风空调系统设计。在高活性原料药车间内部采用不循环、全新风空调模式，其排气处理方案为：新风系统使用一级高效过滤器，排风系统使用加二级高效过滤器。最后根据高活性原料药车间不同生产区域也可以考虑设置相对负压空调系统设计方案。

2.2劳动安全卫生设计

（1）坚持车间内部平面布置合理分区，将存在安全隐患原料单独布置，并采用对应防护措施。例如所有易燃易爆区域周围使用防爆墙保护，将原料存储、加工区域与常规原料区域分隔，并设置电气报警、通排风系统等。同时对于有空气洁净度级别要求的合成反应区、精烘包区域隔离，确保车间内部环境清洁度满足质量要求。

（2）将存在有毒有害的液体中转罐、周转罐集中布设在车间外，并采取对应的防护措施。例如在中转罐中设置氮气保护系统，该系统与车间安全监控系统对接，可以有效避免因为液体泄漏而造成火灾、爆炸等安全隐患。针对车间中的低温/高温液体储罐也需要采取保温、控温措施，例如在车间内部增设顶部喷淋系统或者夹套冷却系统等，有助于维持温度恒定，消除安全隐患。

（3）对于存在高压安全隐患的气体钢瓶，在安全设计中应增设安全阀超压泄放措施。

2.3环境保护设计

（1）生产车间所产生的各种气体不应直接排放至车间，可考虑使其进入不同尾气收集系统，所有废气通过低温冷凝处理后再回收利用。这样不仅可以减少对人员与环境伤害，也可以创造更高的经济效益。

（2）生产车间所产生的废液，在车间设计时应改变明沟直排形式，这是因为在设置明沟后，大部分挥发性气体密度大于空气，因此会在明沟周围聚集，增加爆炸、火灾隐患。因此可采用管道排放形式收集不同性质污水，污水在进入预收集系统后，经过预处理灭活装置，再经厂区地上管道输送至处理系统中统一处理，直至符合排放标准。

（3）车间中所产出的废渣严禁随意丢弃或者焚烧，可在车间内设置专门收集容器，最后经集中灭活处理后将其运至焚烧区，就近焚烧捕尘吸收后再排放，可避免废渣造成环境污染问题。

（4）针对生产车间母液收集问题，在车间内部设计中应尽量改变地埋式收集系统，这是因为地埋式储罐存在泄漏风险，一旦泄漏会严重污染周边土壤与水体，并且泄漏事件难以预见。因此在车间设计中可以使用地上母液收集系统，此类系统设计方式可以减少母液对土壤与地下水的污染。

（5）反应罐系统设计中，不论反应本身是否回流，只要反应过程伴随着放热反应，在车间设计中都应该考虑增设冷凝回流系统，该系统可以维持温度稳定，减少有机溶媒挥发量。

2.4清洁生产设计要求

在目前高活性原料药车间设计中不仅要考虑到环境保护与劳动安全的要求，在车间设计中也要遵守GMP的相关规定，而相关研究认为，目前大部分原料药生产企业将关注重点放在烘干、精制等方面，而忽视了高活性原料药前期的GMP要求

[2]。为解决该问题，在车间设计中还应考虑以下问题：（1）车间平面设计中应考虑原料药合成反应的GMP要求，为实现该目标，应在合成反应区增设独立原辅料存放空间以及中间体干燥存放区等，该设计方案有助于避免交叉感染问题。（2）在人净设置中除了要设计精烘包人员的人净设施外，原料药合成岗位的工作人员也应该考虑增设卫生系统，包括淋浴室等，并且为减少人员交叉感染，应考虑分别为不同岗位人员设置独立卫生系统。（3）原料药车间生产的一个显著特征就是系统复杂，车间内不要设置不同温度标准的冷媒系统，也要增设热源系统与蒸汽系统。因此设计人员应根据节能降耗要求进行优化设计，最终满足高活性原料药车间清洁生产要求。例如在车间冷冻水系统设计中，在冬季可考虑使用循环水系统，夏季时可采用冷却水系统，两个系统用阀门切换，这种设计方法在节省能源的同时也有助于优化管路布置，具有可行性。

结束语：目前高活性原料药车间在运行、生产中面临诸多风险因素的限制，因此在车间设计中，相关人员应深入了解各种风险源的影响，通过清洁生产设计、环境保护设计等措施可以最大限度上减少风险问题，为全面推动制药企业安全、环保生产奠定基础，符合行业发展趋势，值得推广。

参考文献：

[1]陈明.化学原料药新型设备的应用与生产管理模式的优化[J].化工管理,2022(15):117-120.

[2]田平,张立,汪运.某化学原料药生产企业有机溶剂暴露职业健康风险评估[J].化工设计通讯,2022,48(04):215-217.