慢性心力衰竭新兴的治疗策略

郑伟1,韩轩茂2,蔺雪峰2（通讯作者）

内蒙古科技大学包头医学院研究生学院    内蒙古科技大学包头医学院附属第一医院心内一科

摘要：慢性心力衰竭是心脏病的终末期表现，也是最主要死因，已造成社会沉重的经济负担。除了标准的神经激素阻断疗法外，还开发了几种治疗慢性心力衰竭的药物，但随着时间的推移，慢性心力衰竭预后在人群范围内的改善不大，仍然需要新的治疗方法。过去几十年在慢性心力衰竭机制方面取得了巨大进展。现在已知慢性心力衰竭不仅仅是涉及心肌细胞的问题，而且涉及非心肌细胞中的许多信号通路，这些机制研究成果为未来的治疗靶点提供了新的见解。本文对慢性心力衰竭的新兴治疗策略进行综述。

关键词：慢性心力衰竭、治疗策略

1.概述

心血管疾病已成为全球最沉重的健康负担之一。全球约有40%的死亡病例归因于心血管疾病，每年夺去超过1700万人的生命［1］。由于在改善心血管疾病预后方面付出了巨大努力，作为大多数心血管疾病终末期的慢性心力衰竭的发病率随着时间的推移而逐渐下降。然而，在一项针对英国400万人的基于人群的研究中，每年1000名患者中约有3名出现心力衰竭［2］。与慢性心力衰竭相关的预后仍然相对较差。在慢性心力衰竭诊断后的 1、5、10 和 15 年，生存率分别为 75.9%、45.5%、24.5% 和 12.7%，显着影响了这些患者的预期寿命［3］。更糟糕的是，慢性心力衰竭还具有反复发作和恶化发作的高风险，频繁的急诊就诊和住院治疗显著增加了经济负担。因此，提高慢性心力衰竭患者的生存率对于全球公共卫生和经济至关重要。

2. 新兴的心脏衰竭治疗策略

2.1基于基因治疗的治疗策略

基因治疗旨在调节基因的表达以治疗疾病。对基因治疗的真正认识始于20世纪60年代，当时基因密码被破译，AAV以及一系列酶促工具被识别出来。第一个临床基因治疗试验 (ADA-SCID) 于1990年进行，旨在治疗腺苷脱氨酶缺乏症患者。在过去的30年里，已经进行了近3000次基因治疗临床试验，根据全球基因治疗临床试验数据库，有7种产品获得了FDA或欧洲药品管理局的批准［4］。在心脏病领域，尽管大多数基因治疗试验都产生了阴性结果，但它们为未来的研究提供了有价值的证据［5］。基于基因治疗的心脏衰竭治疗策略总结。早期的尝试是基于质粒和腺病毒的。这些试剂通常通过冠状动脉内输注或心肌内注射局部递送。过表达的基因编码与血管生成和组织修复相关的分泌蛋白。最近的基因治疗试验采用腺相关病毒 (AAV)。一系列临床试验旨在过表达心肌细胞中的肌肉/内质网Ca2+-ATPase2a(SERCA2a)以改善Ca2+处理心力衰竭。修饰的RNA代表了一种靶向特定基因的新方法。尽管还没有任何临床试验测试RNA治疗心脏衰竭，但使用反义寡核苷酸 (ASO) 对抗受磷蛋白(PLN)的临床前研究显示出有希望的结果。

2.1.1基于质粒的基因治疗

质粒可以包装大的 DNA 片段，易于操作和储存。重要的是，由于罕见的基因组整合，质粒具有低致瘤性。基质细胞衍生因子1(SDF-1) 是一种组织修复调节剂，对缺血性心肌病具有多种有益作用［6］。

2.1.2基于病毒的基因治疗

与质粒载体的低递送效率相比，腺病毒和AAV载体是更有效和高效的基因递送形式。病毒载体由蛋白质衣壳或脂质包膜组成，内部携带目标 cDNA，可将其输送到目标细胞的细胞核中［7］。与 Ads 相比，腺相关病毒 (AAV) 是单链 DNA 病毒，由于其安全性、基因表达持续时间长和免疫反应温和，被认为更有用和适合体内基因传递［8］。基于AAV 的基因治疗在多种疾病中取得了令人振奋的进展，包括视网膜退行性疾病和中枢神经系统疾病。一些疗法已被批准用于临床应用。

2.1.3基于寡核苷酸的基因治疗

上述基因疗法是基于基因过表达的保护作用来治疗疾病。一些疾病也可以通过靶向mRNA来受益于特定基因的下调。虽然AAV递送的短链RNA可以沉默基因，但这种方法仍仅限于基础研究［9］。或者，基因沉默也可以通过ASO或siRNA 来实现。适当的化学修饰极大地改善了这些药物的稳定性、分布、细胞摄取和效力［10］。与传统的药物治疗相比，RNA疗法具有一些重要的优势。首先，一些蛋白质由于其特定的构象而难以被抑制分子靶向，而mRNA很容易被寡核苷酸靶向。此外，传统上被认为不可药物化的非编码RNA也可以成为RNA 疗法的目标。其次，通过适当的序列设计可以避免脱靶效应。第三，与传统药物开发的从头开始的方法相比，平台一旦建立，可以快速开发出一种新的寡核苷酸药物。RNA疗法已在多种疾病中取得成功。心血管领域最典型的例子是治疗高胆固醇血症［11］。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型 (PCSK9) 是公认的降低LDL-C治疗的靶标。PCSK9 主要在肝细胞中表达并分泌到循环中。PCSK9结合并介导肝细胞中的LDL受体降解，从而减少LDL-C摄取并增加循环LDL-C水平。除了标准疗法外，还使用阻断抗体靶向PCSK9可降低LDL-C水平并降低心血管风险

［12］。

2.2基于基因编辑的治疗策略

遗传性心肌病是由遗传缺陷引起的心脏功能和结构障碍，包括肥厚性、扩张性、限制性、致心律失常性右心室心肌病等，这些疾病通常是进行性的，会显着缩短预期寿命。然而，目前的治疗通常是缓解症状或姑息治疗［13］。随着基因编辑技术的最新进展，纠正致病基因突变可能在不久的将来实现。尽管可以通过一些技术实现基因编辑，例如锌指核酸酶 (ZFN)和转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN)，最近发现Cas9系统促进了该领域的研究。在遗传性疾病中，基因校正可以防止致病突变传递给下一代。基因编辑技术的一个更具吸引力的应用是治愈诊断为遗传性心肌病的患者。体内体细胞基因组编辑在伦理上更容易被接受，因为修改后的DNA不会传给下一代。然而，这种方法也更具挑战性。由于包括心肌细胞在内的大多数体细胞不会增殖，因此HDR并不常见，这限制了无差错编辑的效率。在体内将编辑工具递送至靶细胞也很困难，但由于AAV的发现，这个问题在某些细胞类型中得到了部分解决，包括骨骼肌和心肌。迄今为止，大多数针对心肌病的体内基因编辑研究都集中在使用AAV8或AAV9作为传递工具的DMD上。虽然体内基因组编辑的进展很有希望，但我们应该检查其局限性和未来需要克服的挑战。

2.3基于细胞疗法的治疗策略

功能性心肌细胞的丧失是慢性心力衰竭的最重要原因。外源性或内源性替换受损或丢失的心肌细胞可以潜在地恢复心脏功能。基于细胞疗法治疗衰竭心脏的治疗策略总结。最早的尝试是将成肌细胞移植到受伤的心脏。然而，这些细胞不与邻近的心肌细胞形成连接。骨髓间充质干细胞(BMSC)的移植显示出适度的益处，这是由BMSC分泌的旁分泌因子介导的，而不是转分化为心肌细胞。诱导型多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CM）或胚胎干细胞来源的心肌细胞（ESC-CM）移植成功地实现了移植和原位心肌细胞之间的机电耦合，但这些疗法存在免疫排斥、致心律失常和致畸的缺点。体内重编程试图通过基因操作诱导成纤维细胞向心肌细胞的转分化或心肌细胞增殖，以补偿心肌细胞的损失。一项概念验证研究提出了靶向活化成纤维细胞的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。这些CART细胞可以通过注射负载在T细胞定向脂质纳米颗粒中的修饰RNA来诱导。

2.4异种移植

心脏移植仍然是晚期慢性心力衰竭的最终治疗方法。然而，人类供体心脏供不应求。在美国，超过7%的心脏移植等待名单上的患者因缺乏合适的人类供体心脏而死亡［14］。为了解决这一巨大的未满足需求，已经引入了异种移植或不同物种之间的移植。这种策略具有无限和迅速供应功能器官的潜力。猪因其妊娠时间短、生长和性成熟快以及器官大小相容性而被选为最合适的异种移植物来源。相比之下，尽管一些灵长类动物在没有免疫障碍或超急性排斥的情况下是一致的，但它们通常具有缓慢的自然繁殖周期并引起对伦理问题的担忧［15］。据报道，2018 年猪-狒狒生命支持心脏异种移植取得了重大突破。Längin 等人使用转基因猪的心脏、非缺血性连续灌注血液和营养的含氧溶液、免疫抑制治疗和抗心脏生长治疗。报告了高水平的移植存活率，5只动物中有4只存活了3个月以上。显然，Längin 小组的手术代表了向临床实用心脏异种移植迈出的一大步。马里兰大学临床中心对不符合移植条件且不符合人工心脏泵条件的晚期心脏病患者成功进行了维持生命的猪-人正交异性心脏异种移植。供体猪经过基因改造，敲除负责快速抗体介导排斥的 3个基因，敲入负责免疫接受的6个人类基因，并敲除1个基因以防止心脏过度生长。供体心脏被保存在一个名为“XVIVO 心脏盒”的灌注装置中。

3.展望

治疗的改进总是取决于两个因素：新的理论发现和技术创新。近几十年的基础研究极大地改变了我们对慢性心力衰竭发病机制的理解。基于经典蛋白质的信号级联不再是患病心脏的唯一参与者。随着近年来专注于 RNA 功能的研究的增加，已显示衰竭心脏中的信号转导涉及蛋白质-蛋白质、蛋白质-RNA 和 RNA-RNA 相互作用的网络。表观转录组 RNA 修饰进一步增加了该调控网络的复杂性。在细胞水平上，慢性心力衰竭不仅仅是心肌细胞的疾病。相反，它是由细胞间串扰和心肌细胞、成纤维细胞、免疫细胞、VEC 和 LEC。这些新发现为确定慢性心力衰竭治疗的新治疗靶点提供了许多机会。传统上，蛋白质调节剂的化学活化或抑制是慢性心力衰竭的主要治疗方法。随着新型治疗技术的发展，慢性心力衰竭治疗的前景正在发生变化。基因治疗提供了一种直接操纵基因表达的方法；细胞疗法试图从内源性或外源性替代功能失调的心肌细胞；基因编辑疗法有可能治愈遗传性心肌病；和异种移植技术为终极治疗提供了无限的功能性心脏：心脏移植。

参考文献

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