来曲唑片工艺研究

柯克聪

海南全星制药有限公司，海南 海口 570216

摘要：目的：为确保来曲唑片从小试批量到商业化生产线的工艺可行性，在固体车间对实验室研究确定的处方工艺进行工艺确认（批量变更前后生产使用的设备均未发生改变），研究并确定关键工艺步骤及关键工艺参数。

关键词：来曲唑片；工艺参数研究

1.引言

来曲唑片可作为恶性肿瘤内分泌治疗药物，其为芳香化酶抑制剂，可用于抗雌激素治疗。来曲唑片通过抑制雄激素向雌激素的转化，抑制雌激素合成，降低雌激素水平，从而抑制对于雌激素有依赖性的恶性肿瘤如乳腺癌，卵巢癌，子宫癌等的生长。

2.生产设备及物料

旋振筛、气引式粉碎机、高效湿法混合制粒机、混合机、压片机、包衣机、来曲唑（万特制药（海南）有限公司）、乳糖（Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG）、微晶纤维素（J.Rettemaier & Sohne GmbH+Co.KG /德国）、预胶化淀粉（安徽山河药用辅料股份有限公司）、羧甲基淀粉钠（安徽山河药用辅料股份有限公司）、二氧化硅（安徽山河药用辅料股份有限公司）、硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）滑石粉（广西龙胜华美滑石粉开发有限公司）、欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司）。

3.来曲唑片的生产工艺

从原辅料处理至铝塑要求在D级洁净区操作，操作前应核对本班生产指令牌、清场合格证，填写生产前检查记录，同时操作间环境条件应符合规定要求（相对湿度45～65%；温度18～26℃）。

3.1原辅料预处理

1）取批准领用量的来曲唑；乳糖、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60目筛；取批准领用量的微晶纤维素过80目筛；取批准领用量的欧巴代，备用。

2）按处方量分别称取来曲唑、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁和欧巴代收于物料袋中，备用。

3.2预混：将处方量的乳糖、来曲唑、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、二氧化硅依次加入到高效湿法混合制粒机中混合15分钟（设置：搅拌转速为15Hz，切碎转速为20Hz）。

3.3总混：将上述预混后的物料转移至多向运动混合机中，加入硬脂酸镁混合15分钟，分别于5min、10min和15min取样检测其含量均匀度。

3.4压片

领取中间产品，核对品名、规格、批号、数量。依据理论含量，计算片重，下达压片指示卡，操作人员根据压片指示卡进行压片操作。压片速度为3-5万片/小时，硬度6-8kg，饲料器转速10-20rpm，每15±3分钟记录一次压片速度、硬度、饲料器转速、外观、脆碎度和装量。

3.5包衣

①包衣液的配制：按素片重量的3%称取欧巴代，加入处方量的纯化水置于搅拌罐中，搅拌45分钟，过100目筛，备用。

②预热：取素片置包衣锅内，启动包衣机，设定包衣锅转速为1～2rpm，进风温度为60-70℃；进风量为30HZ，待片芯至40℃～55℃时，分别取3组素片进行称重，每组20片，取3组素片的平均片重为包衣前片重。

③开启压缩空气，打开喷枪，将包衣液均匀喷雾在转动的片芯上，调整包衣锅转速为3～6 rpm，设定进风温度为60-70℃，进风量为30HZ，喷液速度为：0.1-0.2L，喷雾压力为：0.2-0.3Mpa，控制包衣过程中片芯温度为35～55℃。

④干燥：待包衣液喷完，停止包衣，将包衣锅转速降为1～2rpm，再继续干燥20分钟后下料。

取样品分别以水、0.1N盐酸、ph4.5和ph6.8的溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经分别5、10、15、30、45、60分钟，取样测定含量均匀度及溶出曲线并与原研制剂在介质中的溶出曲线进行对比。

4.结果

4.1混合含量均匀度试验结果

混合时间 样品	5min	10min	15min
样1	0.0247g/g	0.0249g/g	0.0251g/g
样2	0.0250g/g	0.0251g/g	0.0252g/g
样3	0.0242g/g	0.0252g/g	0.0251g/g
样4	0.0243g/g	0.0251g/g	0.0251g/g
样5	0.0253g/g	0.0252g/g	0.0251g/g
样6	0.0252g/g	0.0252g/g	0.0252g/g
样7	0.0252g/g	0.0251g/g	0.0250g/g
样8	0.0254g/g	0.0250g/g	0.0251g/g
样9	0.0255g/g	0.0252g/g	0.0252g/g
样10	0.0257g/g	0.0251g/g	0.0250g/g
RSD≤2.0%	2.1%	0.4%	0.3%

通过本批次的数据汇总，混合时间为5min的样品含量均匀度RSD为2.1%，已超出标准规定≤2.0%的范围；混合时间为10min和15min的样品含量均匀度RSD分别为0.4%、0.3%，均小于1.0%含量均匀度能够满足预期RSD≤2.0%的要求，故混合时间暂定为10min。

4.4包衣检测结果

含量均匀度：

通过本批次的数据汇总，样品分别样1：0.0250g/g；样2：0.0251g/g、样3：0.0253g/g、样4：0.0252g/g、样5：0.0253g/g、样6：0.0250g/g、样7：0.0254g/g、样8：0.0253g/g、样9：0.0252g/g、样10：0.0252g/g，样品包衣后含量均匀度RSD为0.4%，能够满足预期RSD≤2.0%的要求。

溶出曲线：

 

  

通过本批次的数据汇总，样品分别以水、0.1N盐酸、ph4.5和ph6.8的溶出介质，溶出仪转速为每分钟50r/min，经分别5、10、15、30、45、60分钟，取样测定含量均匀度及溶出曲线并与原研制剂在介质中的溶出曲线进行对比相似因子均大于80。

5结语

在确定了处方设计后，对该品种进行中试放大的试验，主要对来曲唑片预混工艺、混合工艺、压片工艺、包衣工艺等关键工艺点进行确认，确定最佳工艺条件和工艺参数。最佳的工艺参数：高效湿法混合制粒机中预混10min（设置：搅拌转速为15Hz，切碎转速为20Hz）；多向运动混合机中混合10min；压片机速度为3~5万片/小时，硬度6~8kg，饲料器转速10-20rpm；包衣进风温度为65℃，喷液速度为：0.15L，喷雾压力为：0.25Mpa，控制包衣过程中片芯温度为40-45℃。

参考文献

[1]崔晓燕.中国医药工业杂志 制药设备与工艺验证在艾普拉唑生产中的应用[J] 2021

[2]吴芳芳 医药工程设计 固体制剂和混合物的含量均匀度研究[J]. 2005

[3]舒歆彤,姚晓敏,罗艳,徐云中国医药工业杂志来曲唑片溶出曲线测定方法开发[J]. 2021