活性炭吸附对硝酸甘油的影响研究

李同根，颜慷祺，周小琴，黄子健，陈红英（通讯作者）

广州白云山明兴制药有限公司，广州 510250

摘要：目的  采用活性炭对硝酸甘油溶液（原料药）进行吸附处理，研究活性炭对硝酸甘油溶液pH值、含量及成品质量的影响。方法：考察活性炭不同厂家来源、用量、吸附时间等参数对硝酸甘油溶液的影响。结果表明：不同厂家的活性炭作用效果不同；当活性炭用量为0.3%，吸附时间为2小时时，硝酸甘油溶液pH值的提高幅度最大，同时含量降低少；经过活性炭吸附后，硝酸甘油溶液所配制的硝酸甘油注射液杂质含量也降低。结论：采用活性炭对硝酸甘油溶液进行吸附处理可提高硝酸甘油溶液及配制的成品质量。

关键词：活性炭；硝酸甘油；pH值；有关物质；含量

    硝酸甘油注射液为本公司上市的血管扩张药，国药准字H44020569，适用于冠心病的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭，为临床常见、使用广泛的药品【1】。生产过程中发现，原料药硝酸甘油溶液的pH值对成品硝酸甘油注射液的pH值（3.0~6.5）及有关物质（单杂不大于1.0%，总杂之和不大于3.0%）均有影响，而采购的硝酸甘油溶液pH值偏低的情况时有发生，从保证硝酸甘油注射液质量的角度出发，应在生产投料前控制硝酸甘油溶液的pH值。本文旨在采用活性炭吸附的方法，提高硝酸甘油溶液的pH值，一方面使配制的硝酸甘油注射液符合质量内控标准，另一方面借助活性炭的吸附作用，考察经过前处理的硝酸甘油溶液所配制剂质量的变化情况。

1 仪器与材料

1.1 仪器

    waters2695高效液相色谱仪，电子天平，pH计

1.2 材料

    硝酸甘油溶液（北京益民药业有限公司，批号20161224，pH值3.66，含量99.8%），活性炭（日本精制白鹭炭，批号M115；广州医药进出口有限公司，批号A23LT1；上海活性炭厂有限公司，批号1551346），

    乙腈（色谱纯，Merck）；水为公司自制注射用水，试验所用其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 初步考察不同活性炭来源对硝酸甘油溶液pH值及含量的影响

试验方案：取20161224批硝酸甘油溶液进行活性炭吸附处理，分别选用不同来源、硝酸甘油溶液重量0.3%的活性炭，加入硝酸甘油溶液，搅拌均匀，静置2小时，过滤，测定滤液pH值及含量，试验结果如下表1：

表1  不同来源活性炭处理对硝酸甘油溶液pH值及含量的影响

活性炭来源	批号	pH值					含量（%）
		处理前	处理后			处理后平均	处理前	处理后
日本精制白鹭炭	M115	3.66	4.90	4.94	4.93	4.92	99.8	99.6
广州医药进出口有限公司	A23LT1	3.66	4.58	4.64	4.63	4.61	99.8	99.3
上海活性炭厂有限公司	1551346	3.66	4.60	4.53	4.55	4.56	99.8	99.3

    由表1可知，经活性炭吸附处理后，硝酸甘油溶液pH值有明显提高，且不同厂家活性炭处理对pH值的影响程度有区别，以日本精制白鹭炭，批号为M115的活性炭处理硝酸甘油溶液对pH值提高的影响效果最为明显。同时，经过活性炭吸附后，硝酸甘油溶液的含量，也有一定的下降。

2.2 优化活性炭处理硝酸甘油溶液工艺参数

2.2.1 不同活性炭用量对硝酸甘油溶液pH值及含量的影响

    试验方案：选取20161224批硝酸甘油溶液，日本精制白鹭炭，批号为M115活性炭为材料。分别称取硝酸甘油溶液重量的0%（CK）、0.1%（T1）、0.2%（T2）、0.3%（T3）、0.4%（T4）、0.5%（T5）、1.0%（T6）的活性炭，加入硝酸甘油溶液，搅拌均匀，静置2小时，过滤，测定滤液pH值及含量，结果如下表：

表2  不同活性炭用量处理对硝酸甘油溶液pH值及含量的影响

处理组	处理后pH值 平均值				处理后含量（%）
CK	3.66	3.66	3.66	3.66	99.8
T1	4.36	4.30	4.24	4.30	99.8
T2	4.75	4.77	4.52	4.68	98.8
T3	5.16	5.21	5.06	5.14	98.6
T4	5.09	5.01	5.03	5.04	97.1
T5	5.10	5.08	5.02	5.07	95.4
T6	5.06	5.11	5.04	5.07	94.2

    由表2可知，试验结果再次验证了活性炭处理可提高硝酸甘油溶液pH值，且跟对照组（CK）相比，随着活性炭用量的增加，硝酸甘油溶液pH值的提高程度呈上升趋势，当活性炭用量达0.3%时，效果最为明显；含量则随着活性炭用量的增加，降低越明显。

2.2.2 活性炭处理时间对硝酸甘油溶液pH值及含量的影响

    取重量比为0.3%的活性炭加入硝酸甘油溶液中，搅拌均匀，分别静置0小时（CK）、0.5小时（T1）、1小时（T2）、2小时（T3）、4小时（T4）、8小时（T5）、16小时（T6）、24小时（T7）、72小时（T8）后，过滤，测定滤液pH值及含量，结果如下图1：

图1  活性炭处理时间对硝酸甘油溶液pH值及含量的影响

由图1可知，跟对照组（CK）相比，硝酸甘油溶液pH值的提高与处理时间呈正相关，且当处理时间为4小时（T4）时，硝酸甘油溶液pH值的提高已达到最大值；而含量则随着活性炭处理时间的延长，降低幅度越大，所以从节约工时和含量的角度考虑，选择活性炭处理硝酸甘油溶液的时间为2小时（T3）为宜。

2.4 活性炭处理硝酸甘油溶液对配制的硝酸甘油注射液的影响

在前述活性炭处理硝酸甘油溶液优化参数的基础上，选择0.3%活性炭用量、2小时处理批号为20161224，pH值3.66，含量99.8%的硝酸甘油溶液，处理后按照工艺规程配制三批硝酸甘油注射液（1ml:5mg）样品（S1、S2、S3），同时以同一批未处理的原料直接配制2批硝酸甘油注射液（1ml:5mg）样品（CK1、CK2）作为对照组，测定各实验样品pH值、含量、有关物质，并考察30℃条件下样品的稳定性。具体结果如下表：

表3 硝酸甘油溶液处理前后对配制的成品质量的影响

处理组	配制0天			30℃加速
				1个月			3个月			6个月
	pH值	含量(%)	有关物质(%)	pH值	含量(%)	有关物质(%)	pH值	含量(%)	有关物质(%)	pH值	含量(%)	有关物质(%)
S1	5.72	99.4	0.40	5.70	99.4	0.50	5.65	99.0	0.64	5.39	98.7	0.90
S2	5.68	100.0	0.33	5.68	100.1	0.44	5.57	99.3	0.60	5.37	98.6	0.96
S3	5.73	100.1	0.35	5.70	100.0	0.47	5.57	99.2	0.59	5.41	98.9	1.02
CK1	5.26	99.7	0.34	5.20	99.8	0.56	5.09	99.3	0.83	4.52	98.1	1.78
CK2	5.19	99.8	0.38	5.10	99.2	0.60	5.03	98.6	0.87	4.57	98.0	1.83

由上表3可知，硝酸甘油溶液处理前后，对配置的成品含量、有关物质无明显差异，pH值呈较大差异；随着30℃条件加速的进行，各样品含量变化均不明显，而pH值、有关物质则有明显的变化。

3 小结与分析

硝酸甘油是一酯类化合物，在放置过程中易发生水解，在一定高温条件下也易产生降解【2】。水解或者降解产物主要为1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油，该两种有关物质的存在，影响原料硝酸甘油溶液及其制剂的pH值，本实验中，利用活性炭的吸附除杂作用处理硝酸甘油溶液，结果也证明了活性炭处理对硝酸甘油溶液及其制剂硝酸甘油注射液的pH值有影响，符合吴双俊和黄太富的研究结果【3-4】，从硝酸甘油注射液有关物质的量在加速过程中增长比对照组更缓慢的结果来看，推测与活性炭吸附原料药中杂质有关。

另外，在使用活性炭处理硝酸甘油溶液时，我们注意到随着活性炭使用量的增加、处理时间的延长，主药含量也明显降低，即主药与杂质同等被吸附，符合活性炭物理吸附和化学吸附的双重特性【5】。因此，我们建议，针对不同品种，在使用活性炭除杂时，应特别重视对用量及处理时间的研究，正如罗俊永【6】分析指出，生产中应密切关注活性炭对主药吸附的影响，尽量降低活性炭带来的风险。

参考文献

【1】国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[M].北京:中国医药科技出版社,2020:1539.

【2】王泽民.当代结构药物全集[M].上册,北京:北京科学技术出版社,1993:1321.

【3】吴双俊,尚艳军.活性炭对盐酸格拉司琼注射液含量及pH的影响[J].亚太传统医药.2012,8(04):18-19.

【4】黎开华.活性炭对替硝唑注射液含量和pH值的影响[J].广东药学.2001,(03):20-21.

【5】李峰,张雯雯.活性炭活化技术在化学制药中的应用[J].化工管理.2017,(5):90.

【6】罗俊永,杨文智,等.活性炭在注射剂生产中的潜在风险分析[J].中国新药杂志.2019,28(04):404-407.