黄柏-苍术药对现代研究进展

张守江

黑龙江省中医药科学院  黑龙江省哈尔滨市 150036

摘要：黄柏-苍术药对是临床使用较多的清热燥湿的配伍组合。黄柏与苍术配伍后化学成分产生物理及化学变化，其有效成分的溶出量增加，体现了两者配伍的合理性。黄柏-苍术药对可以通过多条途径降低炎性因子的表达水平，实现抗炎作用，用于治疗类风湿关节炎，骨关节炎等疾病；通过抑制尿酸形成，促进尿酸排泄，使血尿酸下降，治疗高尿酸血症与痛风。该药对还具有免疫抑制和抗氧化等作用。对于湿疹、皮炎、HPV感染等疾病也有确切的治疗效果。

关键词：黄柏-苍术；二妙散；化学成分；药理作用；临床应用

药对是中医临床组方时采用的固定的2味药的配对组合，其在方剂中发挥着重要作用[1]。黄柏和苍术配伍组成的二妙散记载于朱丹溪所著《丹溪心法》，是清热燥湿的经典方剂[2]。黄柏、苍术组成的二妙散经过历代医家的使用、化裁，或为二妙丸、二妙汤，或在黄柏、苍术的基础上进行加味运用，使之临床应用更加广泛。现代学者对黄柏-苍术药对化学成分、药理作用及临床应用的进行了大量的相关研究，通过对其进行归纳总结，期望为临床应用和进一步开发研究提供一定的参考。

1化学成分

黄柏的主要化学成分为黄酮类和生物碱类[3]。苍术中主要含有倍半萜类、烯炔类、三萜及甾体类、芳香苷类等化学成分[4]。两药配伍后，药对整体功效的物质基础是这2味药不同化学成分相互作用形成的整体[5]。黄柏-苍术具有协同增效的作用，通过对该药对的化学成分进行定性和定量研究，研究其化学成分的改变，可验证其配伍的合理性。

1.1化学成分定性研究

孙兆姝等[6]采用HPLC法对黄柏、苍术组成的二妙丸进行色谱指纹图谱研究，黄柏-苍术指纹图谱中17个共有峰，8个峰归属于黄柏，9个峰归属于苍术。雷蓉等[7]采用UPLC-LTQ-Orbitrap技术对黄柏-苍术中化学成分进行定性分析，鉴定了21个化学成分。

1.2化学成分定量研究

现代学者对黄柏、苍术单味中药和两者配伍后的化学成分进行定量分析，发现黄柏、苍术化学成分总和与配伍后的二妙散的化学成分有差异，有的成分如β-桉叶醇、榄香醇、黄柏碱、木兰花碱、白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ含量增加，有的成分如γ-芹子烯等含量减少，有的成分如四氢巴马汀、黄柏内酯、阿魏酸变化不大，两者配伍可以促进有效成分的溶出，从而体现了黄柏-苍术药对配伍的科学性[8, 9]。张杨等[10]对黄柏-苍术单煎与合煎的化学成分进行比较，结果显示黄柏-苍术合煎后β-桉叶醇含量略增加，小檗碱、巴马汀、药根碱的含量明显降低，表明黄柏、苍术在煎煮过程中两者化学成分相互作用，化学成分含量发生改变。

有研究表明黄柏-苍术配伍比例不同，其化学成分的溶出也随之改变。傅春升等[11]对黄柏-苍术药对中黄柏的主要成分黄柏碱、小檗碱在不同比例配伍中的含量进行比较，发现苍术比例增加，黄柏-苍术药对中黄柏的主要成分黄柏碱、小檗碱溶出减少。朱培霞等[12]采用HPLC法对苍术黄柏不同配伍比例（1∶1、1∶2、1∶3、0∶1、2∶1、3∶1、1∶0）的化学成分进行HPLC指纹图谱分析，结果配伍前后指纹图谱峰的个数相同，表明黄柏苍术配伍后可能没有生成新的物质，苍术黄柏配伍比例为3；1时，小檗碱的变化较小。

此外，炮制对于黄柏-苍术配伍前后的成分含量也有影响。雷岚芬等[13]采用薄层扫描法，对二妙汤生品、炮制品不同配方中的盐酸小檗碱进行了含量测定比较，结果炮制品明显高于生品，说明药物经过炮制加工后，有利于二妙汤中盐酸小檗碱的充分溶出，证明了用黄柏-苍术炮制品入药的科学性。

2药理作用

黄柏和苍术两者配伍时药理作用相辅相成，有些药理作用在配伍后得到增强。

2.1抗炎

有研究通过观察二妙散对胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的影响，发现NF-κBp50、ERK1/2、免疫调控基因Gnαq参与类风湿关节炎(RA)炎性反应的形成，二妙散可显著抑制炎症因子、NF-κBp50、ERK1/2、Gnαq表达[14, 15]。有研究表明二妙散能显著降低创伤性膝滑膜炎动物模型IL-6﹑TNF-α的表达，表明中药二妙散能有效抑制膝关节创伤性滑膜炎病理过程中的炎性反应[16]。刘进等[17]研究发现二妙散水提物可显著抑制CIA大鼠成纤维样滑膜细胞的增殖和迁移并且可以降低细胞中IL6、TNF-α、NF-κBp65mRNA和蛋白表达水平，表明二妙散水提物可能通过抑制NF-κB信号通路的活化，抑制炎性细胞因子的表达，进而发挥抗炎作用。李振等[18]研究发现CHRNA7参与CIA大鼠炎性反应的发生发展，调控炎性因子表达，二妙散可以显著降低CHRNA7的表达水平。Li等[19]通过进一步研究表明胆碱能抗炎途径与CIA大鼠炎性反应有关，黄柏-苍术通过抑制胆碱能抗炎途径对RA发挥治疗作用。考希良等[20]研究表明黄柏-苍术不同配伍比例可以减轻佐剂性关节炎模型的关节肿胀，对炎性细胞因子IL-6、TNF-α有抑制作用;苍术黄柏1：1的配伍比例抗炎作用最好，证实二妙散中黄柏苍术1：1配伍是合理的。

易慧敏等[21]通过体外细胞实验研宄，二妙散主要成分盐酸小檗碱与苍术内酯Ⅲ不影响小鼠BV2小胶质细胞的细胞活力。脂多糖能够使小鼠BV2小胶质细胞发生炎性激活，这两种中药单体可经TLR4／NF-κB信号通路保护小鼠BV2小胶质细胞，减少细胞的激活。

梁爽等[22]研究发现小鼠巨噬细胞株RAW264.7细胞经脂多糖诱导后其细胞促炎因子TNF-α分泌增加，抑炎因子IL-10分泌减少，M1亚型分化标记物IL-1β、IL-6的mRNA基因表达及NOS2的蛋白水平明显升高，给予不同浓度二妙散的水煎液后，促炎因子TNF-α分泌减少，抑炎因子IL-10分泌增加，M1亚型分化标记物表达水平降低，表明二妙散可以抑制巨噬细胞的M1分化过程。何莲花等[23]也发现二妙散可抑制对脂多糖+IFN-γ诱导的大鼠骨髓来源巨噬细胞M1极化，而对IL-4+IL-13诱导的M2极化没有影响。

2.2降尿酸

研究表明黄柏-苍术提取物可使高尿酸血症大鼠血清尿酸、血肌酐水平显著下降，对降低正常大鼠尿酸水平有一定作用，其作用机制是通过抑制肝脏黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸生成；降低肾脏mURAT1mRNA和蛋白表达水平，促进肾脏尿酸排泄[24, 25]。

樊克涛等[26]研究黄柏-苍术不同配伍比例（1∶1、1∶2、2∶1、1∶3、3∶1、1∶0、0∶1）对高尿酸血症大鼠尿酸的影响，结果表明黄柏-苍术药对可以显著降低高尿酸血症大鼠血清尿酸水平，促进肾脏尿酸排泄、改善肾功能、调节血脂水平，随着黄柏-苍术配伍比例变化其降低血尿酸的的作用强度也不同，黄柏苍术2：1组作用最好。

Shan等[27]通过血浆代谢组学方法，发现二妙丸类方可不同程度降低血尿酸、肌酐，减轻高果糖联合氧酸钾致高尿酸血症大鼠肝细胞脂肪变性及肾小球萎缩变性、肾小管上皮细胞空泡变性，可通过部分调节受扰动的脂质代谢途径，不同程度地逆转高尿酸血症的病理过程。

2.3调节免疫

陈婷等[28]对黄柏-苍术水提物的有效成分进行定性分析，发现生物碱类成分黄柏碱和HB-1，以及不含生物碱的其醇不溶部位具有免疫抑制作用。邱全瑛等[29]观察二妙散与黄柏、苍术单味药对植皮小鼠皮片存活时间和细胞免疫功能的影响，结果二妙散、黄柏、苍术均可以延长植皮小鼠皮片存活时间，降低外周血中T细胞数值，均可以抑制细胞免疫功能，二妙散的作用优于黄柏、苍术单味药。徐强等[30]观察了二妙散对迟发型变态应的影响，结果二妙散可以显著抑制小鼠接触性皮炎的诱导相，且与黄柏、苍术比较，作用更强，显著抑制效应相的前期，说明二妙散可能通过抑制效应T细胞的形成和释放淋巴因子的过程来调节免疫功能。

2.4抗氧化

刘琳[31]研究发现黄柏、苍术混煎和单煎后的提取液在给小鼠灌胃给药后，混煎的提取液及单煎苍术提取液可使小鼠体内超氧化物歧化酶活力明显升高，三个给药组的小鼠体内丙二醛含量均降低，混煎后的作用与单煎相比有所增强。

3临床应用

3.1类风湿性关节炎

宋科等[32]将类风湿关节炎分成对照组和观察组各30例，分别给予艾拉莫德、二妙二活汤联合艾拉莫德，结果观察组治疗总有效率为86.67％，对照组总有效率63.33％，观察组明显优于对照组。喻红兵[33]采用五味消毒饮合二妙散加减治疗48例活动期类风湿性关节炎患者，结果近期控制12例，显效21例，有效13例，无效２例，总有效率95.83％。

3.2高尿酸血症与痛风

晏庆[34]发现加味二妙散可以改善湿热体质高尿酸血症患者的湿热体质，显著降低血尿酸并且对伴发疾病有一定的辅助干预作用。闫美凤等[35]将急性痛风性关节炎患者分为治疗组和对照组各34例，治疗组给予黄柏苍术汤，对照组给予美洛昔康片，治疗组显效率为94％；对照组显效率为76％，２组疗效比较有显著性差异。李秀娟等[36]观察了急性痛风性关节炎湿热蕴结证患者90例，发现二妙散治疗可使患者ESR、CRP、UA水平显著下降，关节肿痛症状明显缓解，临床疗效显著，且二妙散联合岭南陈氏刺络放血可以提高临床疗效。唐诗韵等[37]通过Meta分析评价二妙散系列方治疗痛风的临床疗效和安全性，最终纳入19个RCT，共包括1646例患者，结果表明二妙散系列方在降低痛风患者血尿酸、血沉，提高痊愈率方面均优于西药。

3.3湿疹

应振毅等[38]将120例湿疹患者分为治疗组和对照组各60例，治疗组口服二妙丸联合抗组胺药氯雷他定，对照组单纯服用抗组胺药氯雷他定。二妙丸组总有效率为80.00％，对照组65.00％，两组对比有显著性差异。郝国娈等[39]将小腿湿疹分为观察组、对照组各30例，两组均给予复方克霉唑乳膏，对照组口服盐酸左西替利嗪片，观察组给予自拟二妙丸加减方口服，结果观察组总有效率及痊愈率均高于对照组，观察组复发率和需维持用药控制症状率均低于对照组。张文杰等[40]使用二妙汤加味内服结合外洗治疗湿热浸淫型小儿湿疹72例，发现二妙汤加味治疗后其总有效率、皮疹和瘙痒等症状的改善优于丁酸氢化可的松乳膏，复发率低于丁酸氢化可的松乳膏。

3.4HPV感染

程红[41]采用口服二妙散加减联合肌注重组人工干扰素α1b注射液治疗脾虚湿热型宫颈高危性人乳头瘤病毒（High-Risk Human Papilloma Virus，HRHPV）感染患者，结果二妙散联合重组人工干扰素α1b注射液改善临床症状、HR-HPV转阴率均优于单独使用重组人工干扰素α1b注射液。洪丹丹[42]观察加味二妙颗粒治疗对宫颈人乳头瘤病毒不同亚型感染患者，治疗6个月后，加味二妙颗粒总有效率、单－宫颈ＨＰＶ感染有效率、多重宫颈ＨＰＶ感染有效率分别为78％、78.2％、77.78％；空白组有效率分别为38.30%，36.36%，40.00%，其临床症状改善、转阴率明显优于空白对照组。

3.5其他疾病

膝关节骨性关节炎[43]、腰椎间盘突出[44]、慢性盆腔炎[45]、皮炎[46]、血栓性静脉炎[47]。

4总结与展望

黄柏-苍术是临床常用的的清热燥湿要对，经过加味后的二妙类方在临床上得到广泛使用。黄柏、苍术配伍后的化学成分复杂，配伍后的变化主要体现在化学成分含量的变化，两者配伍可以促进有效成分的溶出，且随着配伍比例变化。

现代学者对黄柏-苍术药对抗关节炎和降尿酸作用机制研究较为深入，为黄柏-苍术药对治疗类风湿性关节炎、高尿酸血症与痛风提供了科学依据。黄柏-苍术药对可以通过抑制NF-κB信号通路、胆碱能抗炎途径、巨噬细胞向M1分化，调节相关蛋白和炎性因子如IL-6﹑TNF-α的表达水平，产生抗炎作用。黄柏-苍术药对具有明显的降尿酸作用，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性减少尿酸生成，降低肾脏mURAT1mRNA和蛋白表达水平促进尿酸排泄，改善肾功能，调节脂质代谢途径，降低血脂水平。

黄柏-苍术药对的研究还有一定的局限性，黄柏、苍术单药的药理作用广泛，但对其他炎性疾病的抗炎作用研究较少，配伍后的其他药理作用还需进一步实验研究，为临床应用提供更多的科学依据。

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作者简介：张守江（1997-），男，汉族，四川雅安人，在读硕士研究生，黑龙江省中医药科学院（哈尔滨150036），专业：中医骨伤科学