注射液生产工艺阐述与探讨

苏晴

南京康舟医药科技有限公司   江苏南京  210000

摘要

以红花注射液为例，对其质量稳定性的生产工艺实验方法进行阐述，同时探讨其质量稳定性的产生工艺控制路径，以物料管理、配制管理、过滤管理、洗瓶管理、灌装管理作为切入点，对注射液生产过程中质量控制方法加以分析，旨在为完善类似注射液生产工艺提供一定思路。

关键词：注射液生产工艺；质量稳定性；红花注射液

0 引言

注射液是临床常见的治疗药物，在生产时，无论是制备，还是提取工艺，均比较容易发生污染，患者使用后，可能造成严重不良后果，因此需要加强质量稳定性控制，并且结合具体生产要求，全面监督生产工艺流程，开展生产质量控制，从而保证注射液生产质量。鉴于注射液容易受到可见异物的影响，导致产品生产存在潜在质量风险，为保证患者用药安全，需要对其生产工艺进行优化。为此，以红花注射液生产为例，对其生产工艺试验以及生产工艺质量控制进行分析，确保注射液产品安全生产。

1 注射液生产工艺实验方法

1.1仪器与试剂

开展实验时，主要仪器包括浓配罐与稀配罐、超声波清洗机、安瓶灌封机、脉动真空灭菌器、安瓿检漏灭菌器、自动灯检机、酸度计、电子分析天平。试剂包括注射用水、红花、乙醇、活性炭、氢氧化钙溶液、盐酸溶液等。

1.2实验质量控制

（1）实验流程[1]：煎煮→过滤、浓缩→分装→灭菌→吸附→过滤→脱碳→pH值调节，实验条件见表1中内容。

表1 注射液生产工艺实验条件

项目	条件	备注
红花	煎煮	至少3次
过滤、浓缩	乙醇	——
灭菌环境	115℃，	时间30min
吸附	活性炭	浓度0.1%

注意脱碳后，加入专用水，然后采用氢氧化钠溶液（20%浓度），对pH值进行相应的调节，使其维持在7.5-8.0之间，最终经过过滤、灭菌等环节，形成最终红花注射液产品，

（1）醇沉实验：制备过程中，统筹管理醇沉实验，严格按照温度要求和浓度要求进行，根据沉淀情况，及时测定清液状况[2]。

（2）pH实验：取待测液体，剂量控制在10 -20mL，加入盐酸溶液（0.1 mol/L），分别对待测液体不同状态下pH值进行测定，包括开始浑浊、明显浑浊两个阶段。同时，按照上述方法，在药液无外观变化的情况下，测定其pH值。然后取药液（透明半成品），pH值调节后，分析灭菌后透明度。

（3）灭菌温度：为保证灭菌效果，对其温度进行合理控制，灭菌过程中，集中对不同温度、时间和压力参数的pH值变化情况进行观察，做好记录，同时分析不同参数下整体透明度的变化情况。

（4）大分子杂质测定：通过上述实验处理和控制后，选取透明度相对较差的半成品液体，开展大分子杂质检测，并最终完成增溶试验操作，然后采用抗氧化试验，对整体实验进行检验，以全面提升处理效果[3]。

2 注射液生产工艺控制路径

2.1物料管理

    要想保证注射液生产工艺符合标准，需要加强物料的管理。在采购时，需要对供应商资质进行全面评估，经过有关部门批准后，方可开展物料采购活动。在对物料进行运输过程中，分析是否有特殊要求，详细评估运输条件。接收物料后，要及时进行记录，严格按照程序，确保接收、贮存、发放和使用的规范性，避免物料发生污染而影响到后续生产质量[4]。

2.2配制管理

在注射液生产过程中，配制环节比较容易发生细菌内毒素和微生物污染，因此要加强配制工序的管理。在配制环节，要确保样品含量的均匀性，同时关注其理化特征，结合实际需要，采取有效方法，将污染水平控制在最低。配制环节控制管理要点主要包括：①确定原材料质量管理标准；②划定细菌内毒素、微生物污染限度；③不同辅料配制顺序、温度、时间等，注意做好控制；④开展可见异物检查、pH值测定，全程予以监控。

2.3过滤管理

   注射液生产制备时，需要进行除菌过滤，通过处理，将药液中微生物水平降到规定标准以下。过滤是目前微生物控制的主要方法，在进行过滤操作前，要对过滤器进行检查，保证其使用性能，避免出现泄露风险。定期对终端过滤器进行维护和保养，开展完整性测试，使其在最佳工作状态下发挥最大过滤效果。在注射液生产过程中，过滤环节时间控制需科学合理，最长时间一般不超过验证中的最长时限，预防因过滤器老化而出现微粒脱落，防止发生交叉污染[5]。

2.4洗瓶管理

    对原包装玻瓶开展质量检查，观察外观，并对其清洁度进行检查。洗瓶前，取所生产的注射液样品置于瓶内，采用专用观测仪进行观察，分析是否存在可见异物。生产时，关注循环水、注射用水以及降级水等情况，每隔1h记录1次。同时，为保证洗瓶效果，对超声波频率、压缩空气压力等进行严格控制，并且采用粗洗和精洗两项工艺。其中，粗细采用超声波技术完成，有效清除瓶内、瓶外污染物。精洗则采用喷射淋洗方式，从而使污染物能够彻底被清除。精洗后，还要对注射液瓶进行可见异物检查，合格后方能投入到灌装中。

2.5灌装管理

    灌装是注射液生产的重要环节，需要对灌装环境进行严格控制，开展动态化监测，真实反应灌装区环境情况，结合环境监测结果，分析是否满足灌装流程中对清洁度的要求。如果存在灌装环境不满足生产条件，要及时对环境监测和警戒标准予以及修订，纠正偏差

[6]。与此同时，对气体压力装置使用情况进行定期检查，分析药液配制、灌装期间压力是否在验证范围之内。

3 不合格药液处理

经过检测，针对不合格药液，要对其进行及时处理，主要采用超滤膜技术，对其进行集中处理，然后利用灌封、灭菌等相关操作，对不合格药液透明度进行观察。大量实践应用结果显示，超滤膜自身有着极强的适应性，无论是高温环境，还是低温环药液本身质量产生不良影响。与此同时，超滤膜技术原理比较容易理解，在实际应用中，也比较便利，整个不合格药液处理过程清晰，不仅易于对其进行控制，同时也便于维护[7]。也就是说，超滤膜技术在成本可控的前提下，使用效率也特别高。超滤膜主要由高分子材料组成，包括聚乙烯类、醋酸纤维素类、醋酸纤维素脂类等，将上述滤膜制成多种形状的组件，如卷状、管状等，然后将这些组件进行合理组合，拼凑在一起进行使用。在对不合格药液进行处理时，当药液进入到超滤膜组件中后，由中空纤维膜发挥介质作用，半透膜内部与外部会形成一定纤维压力差，将其作为药液处理的驱动力，利用过滤孔径，将有益小分子物质滤过，悬浮物质及大分子胶体则无法通过[8]。处理方式主要采用生物清洗方式，具体见表2。

表2  基于超滤膜技术的不合格药液处理

清洗方式	具体技术	适用污染类型
生物清洗方式	表面活性剂	大分子有机污染物
	酶清洗剂	微生物污染物质
	膜面固定化生物试剂	有机污染物（高含量）

结束语

   综上所述，注射液生产过程中，由于流程相对复杂，容易发生污染风险，因此做好多个环节质量控制，对保证注射液生产质量具有明显帮助，也能够降低后续患者使用风险。文章以红花注射液为例，首先从实验角度，对其生产工艺进行阐述。其次，对红花注射液生产工艺控制路径加以探讨。最后，从整体角度入手，总结注射液生产过程中，各环节管理要点，旨在最大程度降低污染，提高注射液生产质量，确保安全使用的同时，发挥注射液产品临床疗效。

参考文献

[1]王俊.大容量注射液生产工艺质量控制要点探讨[J].流程工业,2020(06):29-31.

[2]刘玲,张玉权,樊士凯,等.脂肪乳注射液生产工艺对乳粒的影响因素研究[J].海峡药学,2019,31(08):15-19.

[3]刘永平. 葡萄糖酸钙注射液生产工艺优化及质量标准研究[D].哈尔滨商业大学,2019.

[4]唐浩伦. 康艾注射液生产工艺参数的考察与研究[D].吉林农业大学,2018.

[5]梁海伟.红花注射液质量稳定性的生产工艺控制研究[J].心血管外科杂志(电子版),2017,6(04):447.

[6]史宣宇.基于质量源于设计理念开发注射液生产工艺[J].广州化工,2017,45(18):152-154+178.

[7]薛东升. 痰热清注射液中熊胆粉提取物生产工艺的优化及质量标准的提升[D].华东理工大学,2016.

[8]张文刚,廖雪玲,黄家莺,等.长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究[J].上海畜牧兽医通讯,2015(02):50-51.