普罗布考或将成为脑血管病二级预防的三块基石的有益补充

张剑英 ,高焕民

青岛滨海学院附属医院神经内科   山东青岛  266404

摘要：降压、降脂、抗血小板聚集是缺血性卒中二级预防的三大基石，其中，降脂是重要的基石之一。普罗布考是一种独特的、强效的抗氧化类降脂药物，已用于预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病和黄瘤，强效和安全是该药的两个特点。然而，因其降低LDH-C的同时降低HDL-C而淡出西方国家市场。另外，有人担心它的罕见的严重的不良反应，如心电图Q-T间期延长、室性心动过速等而不敢使用。最近的临床证据表明，普罗布考对心血管系统具有治疗作用,药理条件下HDL-C降低不增加心血管病的风险。其新机制是普罗布考渗入到低密度脂蛋白颗粒的核心，增强血浆胆固醇酯转移蛋白活性和肝脏清道夫受体BⅠ类活性从而降低LDH；同时，通过提高对氧磷酶1活性，加强HDL抗氧化功能，降低血清HDL-C。因此，在他汀类药物无效的情况下，可以使用普罗布考。如果临床上或影像学提示患者脑缺血复发风险高，而且脑出血风险也比较高，可选该药。本综述着重介绍普罗布考新的基础研究和临床研究证据和新的见解，对其生物利用度低等问题提出了改进方向。

关键词：普罗布考；脑血管病二级预防；风险；生物利用度

抗氧化应激类药物普罗布考（probucol,又名丙丁酚） 最初因有防腐作用而被用做食品添加剂。1977年被FDA批准，做为血脂药首先在美国上市。其化学结构与已知的降血脂药的分子结构不同。由于它在降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的同时,降低了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）从而淡出西方国家市场[1]。

经过二十多年的临床研究[2]，人们发现，普罗布考虽然降低了HDL-C，但动脉粥样硬化不但没有加重，相反，普罗布考显示出强大的抗动脉粥样硬化作用。除此之外，普罗布考还具有强大的抗衰老、防治血管成形术后血管再狭窄等作用，再次引起众多不同专业的临床医师的重视[3-7]，对淡出西方国家市场的这种老药的新魅力[1]感到惊讶，有重磅级专家发表论文：“我们放弃地太早了！”[8]。现就其脑血管二级预防的新的临床证据和新机制作一综述。

一、降低LDL-C会增加出血风险？

对于卒中的二级预防，降脂治疗应该是以他汀为基础的综合性治疗。若患者已经使用了大剂量的他汀但LDL-C仍然不达标，或者剂量不足就已出现他汀药物不耐受的情况导致LDL-C不达标，则需要联合其他药物[9]。

其中有循证医学证据的药物包括：胆固醇吸收抑制剂依折麦布、PCSK9（Kexin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的第9个成员）抑制剂依洛尤单抗以及阿利西尤单抗、抗氧化的调脂药普罗布考。研究表明，普罗布考联合他汀可进一步降低LDL-C，血脂调控效果更佳。抗氧化调脂药普罗布考和胆固醇吸收抑制剂依折麦布比较，有明显的价格优势。

缺血性卒中的发病病因及复发风险不同，LDL-C的目标值也存在差异。对于一些低中危复发风险的缺血性卒中，LDL-C的目标值为2.6mmol/L；对于高复发的缺血性卒中，则要降至1.8mmol/L以下。但是最新研究，PCSK9抑制剂的亚组分析显示，对于不稳定型卒中，LDL-C进一步降至1.4mmol/L以下仍然能够获益。

经典的基石性SPARCL研究[10]二级预防研究表明，随着他汀剂量的增加，出血风险也一并增加。

但进一步分析发现，出血风险与他汀剂量之间的关系尚不明确，而是同血压控制情况、既往是否有脑出血病史有关。

从临床角度看，对于既往有脑出血病史的患者，或者影像学检查发现微出血病灶较多的患者，因其本身的出血风险较高，在应用大剂量他汀时，需要很好地控制血压，并且要权衡其他可能引起出血风险增加的危险因素。

同时，也应该考虑到大剂量他汀具有稳定斑块的获益以及它对肝酶、肌酶、糖代谢、认知的影响，需要权衡获益与风险。多靶点多机制药物的联合应用，可能会减少药物副作用。

临床上经常发现，即使LDL达标，卒中仍会复发。因为除了LDL-C之外，还有氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、LP(a)等升高与卒中复发风险相关，因此，需要更精准地评价风险和用药情况，进一步检测患者的oxLDL是否得到很好地控制。

二、出血风险高的缺血性卒中患者使用普罗布考能够获益

普罗布考是一种胆固醇脂转移蛋白活化剂，除了降胆固醇，同时对内皮功能具有多种作性。研究显示，普罗布考对心血管病有益处。因此，PICASSO研究证实，易于出血的缺血性卒中给予普罗布考是能够获益的。该研究是多中心、随机对照、2*2阶乘的临床试验，由韩国、中国香港和菲律宾共67家医院参与。纳入了有脑出血病史或>=2个微出血的缺血性卒中患者，患者按照1：1：1：1的比例随机给予口服西洛他唑（100mg，每天2次），阿司匹林（100mg，每天1次），西洛他唑联合普罗布考（250mg，每天2次）或阿司匹林联合普罗布考。西洛他唑还是阿司匹林设计为双盲；普罗布考治疗未开放标签，但是盲法评价预后。主要复合终点为卒中、心梗或血管性死亡的发生率（有效性）以及出血性卒中的发生率（安全性）。

从2009年8月1日到2015年8月31日共1512例患者到达主要复合性终点。在普罗布考和非普罗布考组中，使用他汀的比例和他汀强度没有差别。在1.9年（IQR，1.0-3.0）的平均随访期间，西洛他唑组和阿司匹林组的复合血管事件发生率分别为4.27/100患者-年和5.33/100患者-年（HR 0.80，95% CI 0.57-1.11； 非劣效比较p=0.0077；优效比较 p=0.18）；脑出血的发生率分别为0.61/100患者-年和1.2/100患者-年（HR 0.51，97.5% CI 0.20-1.27；优效比较p=0.18）。普罗布考组和非普罗布考组血管事件发生率分别为3.91/100患者-年和5.75/100患者-年（HR 0.69，95% CI 0.50-0.97；优效比较p=0.0316）；脑出血的发生率分别为0.72/100患者-年和1.11/100患者-年（HR 0.65，97.5% CI 0.27-1.57；p=0.55）。四组的不良事件相似，最常见的不良事件是眩晕、头痛、腹泻和便秘。

对于有高脑出血风险的缺血性卒中患者，西洛他唑预防心血管事件不次于阿司匹林，但是没有降低出血性卒中的风险。阿司匹林或西洛他唑基础上增加普罗布考能够降低心血管事件发生率。

普罗布考较安慰剂能够减少血管性事件的发生率，PICASSO研究结果是高级别的循证医学证据。所以基于这一研究结果，如果临床上或影像学提示患者卒中复发风险高，且影像学或者其他因素提示患者的脑出血风险也比较高，对于这种两难的处境，普罗布考是一种可选的治疗手段。

从安全性角度研究，普罗布考的安全性和安慰剂无明显差别。PICASSO研究中已经考虑了抗氧化方案，随着循证医学证据的积累，抗氧化治疗以后可能会充实到脑卒中二级预防的三大基石中。所以，普罗布考可作为脑卒中二级预防的可选方案之一。普罗布考能够作为三大基石不稳时的的另外一种选择。

三、因降低HDL-C遭西方国家放弃，然而HDL - C降低可能不是"副作用"

两项普罗布考二级预防动脉粥样硬化心血管事件试验的前瞻性和影响性综合分析[5]采用PROSPECTIVE和IMPACT两个随机对照试验，探讨了普罗布考对日本、韩国和中国冠心病患者心血管事件和颈动脉内膜中层厚度( IMT )的影响。

共有1025名患者入选。比较对照组和普罗布考组首次发生主要不良心脑血管事件的时间，以及颈动脉IMT和血脂水平。HDL-C 降低(≥6.25 mg / dL )患者的心血管事件，较< 6.25 mg / dL明显减少( p = 0.024 )，而不增加严重室性心律失常等不良事件。调整后的危险比( HR )和95 %可信区间( CI )分别为0.67和0.44 ~ 1.03，表明普罗布考对心血管事件的二级预防有一定的影响，对照组和普罗布考组颈动脉平均IMT及其变化无明显统计学差异。

尽管HDL-C有明显变化，但西洛他唑和普罗布考治疗对心血管事件风险的影响并不显著。药理学改变的HDL - C水平可能不是心血管风险的可靠预测指标。

他汀类药物对降低LDL-胆固醇和降低冠心病风险有效，但在他汀类药物无效的情况下，应该选择普罗布考。

普罗布考具有多样的药理学性质，最近Hafifiane等[4]阐述了其分子水平上的药理作用新概念：胆固醇酯转移蛋白( CETP )或清道夫受体B类Ⅰ( SR-BI )相关的HDL代谢。HDL - C降低可能不是"副作用"，但很可能反映了普罗布考的新的作用机制。有充分的理由相信，这种老药比迄今为止已知的新药更有效。

四、存在的问题以及展望

动脉粥样硬化的一个主要致病因素是局部氧化应激微环境。普罗布考具有抗炎、抗氧化和降血脂作用，显示出治疗动脉粥样硬化的巨大潜力。但其生物利用度低限制了其发展。口服剂量的普罗布考 84％从粪便以原形排出。

普罗布考被包裹形成星形聚合物和红细胞膜的RP- PU表现出比线性聚合物更低的溶液粘度、更小的流体力学半径和更高的载药量[11]。RP- PU具有良好的缓释效果和优良的生物相容性。RP- PU可被细胞高效内化，改善生物分布。用RP- PU处理ApoE- / -小鼠，有效降低血脂及相关代谢酶的含量。与对照组和PU组相比，RP - PU组主动脉根部胶原纤维减少。而且RP- PU抑制泡沫细胞形成，降低ICAM-1和MCP-1表达，延缓动脉粥样硬化形成。因此，RP-PU仿生纳米粒子可作为抗动脉粥样硬化的纳米治疗药物。因此，具有抗炎、抗氧化、降血脂作用的红细胞仿生纳米粒可望用于临床改善动脉粥样硬化治疗。

另外，PICASSO研究中四组的不良事件相似，其中眩晕、头痛、腹泻和便秘最常见[12-14]。普罗布考缓释胶囊是最新申请专利保护的药，可能会降低其胃肠反应，增加其吸收和利用[15-17]。

普罗布考说明书中明确列出罕见的不良反应是Ｑ-间期延长，美国Merrell Dow公司曾做过统计，300万张处方中有 27例出现Ｑ-Ｔ间期延长，停药后恢复，未产生严重影响；对于这个问题，药学专家认为，大环内酯类抗生素也有这个问题，但并不影响使用，而普罗布考的问题要轻微得多，所以是安全的。另外，氨碘酮在改善心肌功能时会使Ｑ-Ｔ间期延长，所以，普罗布考导致Ｑ-Ｔ间期延长，可能只看电生理变化的一个中间现象，因此要看最终结果，普罗布考对心血管事件的二级预防有很强的益处并且能降低死亡率。

普罗布考片的禁忌征：心电图Ｑ-Ｔ间期延长和严重室性心律失常者禁用[18]。因此，在修定药品说明书之前，临床医生最好按照药品说明书给病人开处方，以免造成不必要的麻烦。

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