PD-1/PD-L1抗体联合局部区域治疗在肝癌中的研究进展

张静, 李花（通讯作者）

延边大学附属医院感染科，吉林 延边 133000

［摘要］原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，中国更是肝癌大国。随着研究者们对肝癌的进一步认识和免疫疗法在肿瘤治疗方面的应用，以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在肝癌治疗方面取得了很大的进展，为肝癌患者带来了新的曙光。虽然免疫检查点抑制剂单独治疗肝癌的反应率远远高于索拉菲尼，但仍然不是很理想。研究发现局部区域疗法可以增加免疫抑制剂的疗效。本文拟对免疫检查点抑制剂联合局部区域治疗在肝癌的研究现状及进展进行阐述，旨在为临床治疗肝癌提供新的思路。

［关键词］肝细胞癌；免疫检查点抑制剂；局部区域治疗；联合免疫治疗

原发性肝癌(PLC)新发病率在恶性肿瘤中全球第六，肿瘤致死病因全球第三。PLC包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌和其它罕见类型。HCC占PLC的75%～85%[1]。手术治疗是HCC患者获得长期生存的重要手段。中晚期HCC的传统治疗旨在减轻肿瘤负荷，提高患者生存质量，延长患者生存时间。在我国70%～80%的HCC患者在初诊时已处于中晚期，失去了接受根治性手术的机会，其5年生存率很低。HCC患病率高，中晚期HCC患者占初诊患者比例大，但目前还没有可以显著延长患者生存期的治疗方案。我们迫切需要新的治疗方案。结合免疫治疗的综合治疗可以将不能进行手术切除的晚期HCC患者进行转化治疗。相对于以往的传统治疗，结合免疫治疗的综合治疗可以在很大程度上提高HCC患者的生存率，提高其生存获益[2]。本文拟对免疫检查点抑制剂联合局部区域治疗在治疗HCC领域的研究进展和临床应用进行阐述，以期为临床研究和实践进行参考。

1 免疫检查点抑制剂与局部区域治疗概述

在过去几年里，随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤治疗方面的应用，HCC治疗前景发生了巨大的变化。ICIs在治疗多种恶性肿瘤的研究中相继获得成功，以ICIs为主的免疫治疗在中晚期HCC治疗领域也取得了重要进展。目前研究最广泛且对人类癌症具有最大临床意义的分子是程序性死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）。PD-L1的高表达与肝癌患者的不良预后有关，因此抗PD-1/ PD-L1可能是理想的辅助疗法。以ICIs为主的联合治疗方案的III期临床研究正在紧锣密鼓的进行中[3]。局部区域治疗从局部控制、缓解症状到制定治疗策略已经成为治疗HCC不可或缺的一部分。它在50～60%的HCC治疗中发挥主导作用。局部区域治疗导致的肿瘤免疫微环境和免疫细胞浸润可能是提高HCC患者免疫治疗效果的机会[4]。索拉菲尼作为一种多酪氨酸激酶抑制剂，2007年被FDA批准用于晚期不可切除HCC的一线治疗。虽然免疫检查点抑制剂单药治疗HCC的反应率远远超过索拉菲尼的反应率，但仍然不是很理想[5]。因此研究者们在不断探索免疫检查点抑制剂疗效最大化的联合疗法

2 免疫检查点抑制剂联合局部区域治疗

2.1免疫检查点抑制剂联合局部消融

局部消融是早期HCC的一种根治性疗法，包括射频消融、微波消融、冷冻消融和经皮无水乙醇注射。局部消融比手术治疗有微创、安全、并发症发生率低等优点。射频消融目前已作为标准局部治疗，被广泛应用于原发性肝癌和肝转移瘤。尽管射频消融在疗效和安全性上都具有一定优势，由于受消融范围、热沉效应等影响，射频消融治疗的最佳适应证受限于肿瘤的直径、数目和位置。射频消融与ICIs联合治疗HCC能够协同增强免疫反应，提高免疫治疗的效果[6]。Xiaofei Wang[7]等进行的一项关于抗PD-1加射频消融联合治疗(n=41)或仅接受射频消融(n=86)治疗复发性HCC患者的回顾性研究。结果显示抗PD-1加射频消融联合疗法和射频消融组患者的1年无复发存活率分别为32.5%和10.0%。射频消融联合抗PD-1组的中位无复发存活率为39.1周，单独射频消融组为19.3周。实验结果表明抗PD-1加射频消融联合治疗在提高复发性HCC患者生存率和预后方面优于单独使用射频消融。该研究结果还显示出抗PD-1治疗是复发性HCC在接受根治性射频消融治疗后无进展生存时间和总生存期的独立预后因素。

2.2免疫检查点抑制剂联合肝动脉灌注化疗

肝动脉灌注化疗(HAIC)是中晚期HCC患者临床常用疗法，可明显延长高浓度化疗药作用于肿瘤局部病灶，提升化疗药物的利用率。HAIC有疗效更好，毒性反应更小等优点[8]。Bao-Jiang Liu[9]等研究了HAIC联合抗PD-1和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗晚期HCC的疗效和安全性。主要终点是PFS和安全性。共纳入27名晚期HCC患者。中位随访时间为12.9个月，中位无进展生存期为10.6个月。客观缓解率和疾病控制率分别为63.0%、92.6%，其中6例(22.2%)患者达到完全缓解。该研究表明针对于晚期HCC的治疗，HAIC、抗PD-1和TKI联合疗法的疗效优于HAIC与TKI联合疗法。Jie Me

[10]等回顾性地招募并审查了接受HAIC联合抗PD-1(HAICAP，n=81)或HAIC(n=148)治疗的晚期HCC患者，并根据肿瘤反应率和生存率评估疗效。HAICAP组的中位无进展生存期为10.0个月，HAIC组为5.6个月。HAICAP组与HAIC组的总体缓解和肝内缓解分别为(83% vs 66%，p=0.006)、(85% vs 74%，p=0.045)。治疗反应基于实体瘤临床疗效评价标准,总体反应HAICAP组与HAIC组ORR为(38%vs30%，p=0.227)。该研究表明相对于HAIC单独治疗，HAICAP无论是从肿瘤反应率还是生存率都优于HAIC单独治疗。

2.3免疫检查点抑制剂联合动脉化疗栓塞

动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期HCC患者临床常用疗法，还包括部分无肝外扩散不可切除的多结节性肝癌和不能耐受根治性手术治疗的早期患者。动脉化疗栓塞对比手术有创伤小、副反应轻等优点。ZN Xu[11]等前瞻性收集了接受TACE联合TKI (TACE-TKI）治疗后进展并且在原TKI治疗基础上行抗PD-1治疗的HCC患者。共48例患者纳入分析。结果显示完全缓解2例。该实验表明对于TACE联合TKI治疗后进展期HCC患者，进一步行抗PD-1治疗是安全、有效的。丁晓鹏[12]等收集了接受TACE联合抗血管生成药加PD-1抑制剂治疗的中晚期HCC患者。共35例患者纳入分析。结果显示总体客观缓解率为60%，疾病控制率为85.7%。在接受治疗的患者中，９例患者发生２级以上不良反应，经过减少药量和给与对症处理后均好转。该研究表明这种联合方案治疗对于不能进行手术切除的晚期HCC可以达到完全缓解，并且肿瘤反应良好，治疗过程中发生的不良反应可控。目前还没有文献报道TACE单独联合PD-1治疗的相关研究结果，期待有更多的学者对该领域有更深入的研究。

2.4免疫检查点抑制剂联合放射治疗

放射治疗对癌细胞具有直接的细胞毒性作用，可以通过对肿瘤及其微环境的影响产生强大的抗肿瘤免疫反应。但放射治疗对癌细胞产生的细胞毒性作用会导致PD-L1上调从而促进免疫逃逸机制产生耐药性。放射治疗联合抗PD-1/ PD-L1有助于利用免疫反应有效地杀死肝肿瘤细胞，降低HCC复发率[13]。放射治疗这种因PD-L1上调而发生耐药的机制可以促进抗PD-L1的治疗作用。抗PD-L1联合放射治疗组与单用PD-L1组或单纯放疗组比较，肿瘤生长受到明显抑制。联合治疗组的HCC小鼠7周存活率明显高于单纯抗PD-L1或单纯放射治疗组[14] 。Xiaobao Yang[15] 等分析发生肝外转移的HCC患者接受、抗PD-1和立体定向放射治疗作为一线治疗的疗效。报告中专注于接受立体定向放射治疗后转为手术切除的病例。共9例患者被纳入研究。从全身治疗到手术的中位时间跨度为3.2个月(IQR，2.8～6.2)。三名患者达到病理性完全缓解，6例患者接受腹腔镜手术，其余3例患者接受开放手术。7名患者存活且未复发，2名患者出现肿瘤复发。所有9名患者报告了治疗期间的不良事件，但未发生4-5级不良事件。与已发表的文献相比，这是第一项分析接受酪氨酸激酶抑制剂、ICIs和立体定向放射治疗作为一线治疗的研究，结果表明这种联合治疗方案是晚期HCC患者接受手术治疗的可行的转化疗法，具有提高长期生存率和改善预后的潜力。

3.总结与展望

HCC是死亡率较高的恶性肿瘤，严重危害我国人民的生命和健康。大多数HCC患者在初诊时已处于中晚期阶段，传统的手术治疗和内科治疗未能很好的提高患者的生存率和生活质量。以ICIs为主的免疫治疗在中晚期HCC治疗领域取得了重要进展，ICIs联合局部区域治疗的联合治疗方案也逐渐受到重视。以上文献研究数据显示以ICIs为核心的综合治疗显著提高患者的生存率和生活质量，疗效明显优于以往的传统治疗方案。局部区域治疗联合全身靶向免疫疗法等多学科综合治疗已成为治疗HCC的有效策略和必然趋势。虽然ICIs在HCC的治疗中获得了令人鼓舞的疗效，但是伴随着ICIs的应用HCC患者存在不同程度的不良反应发生。另一方面，如何把合适的药物或药物组合应用到不同的HCC患者仍然是一个亟待解决的问题。             

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［基金项目］中国肝炎防治基金会-天晴肝病研究基金资助课题（TQGB20200201）