中药制药企业实施GMP的难点分析及关键要点

刘泽宝 ,杨东

四川省泰华现代中药研究所，四川广汉   618300

摘要：GMP是我国中药制药过程中的一项重要质量管理标准，它可以保证药品的质量安全。生产企业需要对GMP核心内容有一个清晰的认识，从而推进GMP管理体系的实施。对此，本文对我国中药制药企业实施GMP的难点及关键要点进行了探讨，以期对我国的医药行业发展起到一定的促进作用。

关键词：中药制药；GMP管理体系；难点分析；关键要点

引言

一、中药制药企业实施GMP的重要性

GMP即Good Manufacture Practices的缩写，中文可译为“良好制造规范”，我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”，其是药品生产企业质量管理的重要组成部分，它直接反映了药品生产企业的质量管理水平。随着我国经济的快速发展和人民生活水平的不断提高，人们对药品的生产质量和安全意识越来越重视。中药制药企业能否在市场竞争中取得优势地位，直接取决于药品的质量。因此，中药制药企业在发展过程中，必须应用GMP理念进行人员培训、文件管控、硬件管理，严格按照药品质量标准对生产过程进行质量控制，保证药品质量，从而全面提升企业的质量管理能力，也有利于提升企业的市场竞争力。

二、中药制药企业实施GMP的难点分析
（一）中药材来源广泛、种类繁多，真伪鉴别较难。

多年来，由于中药材种类、来源、地域差异、用药习惯等因素影响，存在“同药异名”“同名异药”的情况，各自所含成分不同，药效也有区别，如“柴胡”与“藏柴胡”，五味子中“北五味子”与“南五味子”。

中药材产地不同，对质量影响较大，最典型的就是“道地药材”，指历史悠久，生长于适宜生长环境、品质优良药材品种，相同品种，质量相差甚远，如“川贝母”“川芎”“关木通”“文山三七”等，因此其产地应保持稳定。

中药来源于药用植物的根茎、叶、花、果实、种子或全草，其都有一定的生长成熟期，有效成分储量或因季节而不同，采收加工不当，对质量也会有影响。

中药材性状相似，难以鉴别真伪，部分中药材市场上伪品较多，部分不法商家为控制成本，存在掺杂使假现象，给质量控制带来一定难度。如白及伪品有黄精、玉竹、射干等；柴胡伪品有弯茎还阳参、窄叶丝石竹等；半夏的伪品有水半夏、天南星等。

（二）中药材成分复杂，不易储存保管
大部分中药材富含淀粉、糖类、蛋白质、鞣质、脂肪、挥发油等成分，在储

存过程中常受自然条件和周围环境影响或养护不当，造成虫蛀、发霉、变色、酸败、泛油等现象，导致药材变质、或使药效降低，甚至完全丧失药用价值。

（三）工艺流程复杂，生产周期较长

    中药材前处理包括洗、切、烘、蒸、炒、炙、锻等工序；中药提取包括煎煮、渗漉、回流、浓缩及精制、干燥等工序；中药制剂加工环节较多，因其品种不同，工艺要求也有区别。中药浸膏干燥时间一般较长，从中药材前处理开始到成品出厂，前后往往拖较长时间，有的产品甚至超过了15天，给生产质量管理带来较大难度。

三、中药制药企业实施GMP的关键要点

中药材是中药制剂生产的物质基础，中药材质量的好坏直接影响药品质量和疗效。中药制剂生产实施GMP，应特别注意从中药制剂的特点出发，重视对所用中药材、中药饮片的质量控制，对前处理、提取、制剂工艺过程的质量控制，以及对提取、制剂、储存过程中的微生物污染的控制，并把这些要求做到规范化、标准化，形成标准操作规程。

（一）确保中药材质量

（1）加强购入管理

中药材、中药饮片质量标准应明确所使用的原药材的种属、产地、采收加工时间、加工方法、质量等级等项目，以确保质量稳定；加强供应商资质审核及信用管理，所供产品必须贴有标签，标明产地、采收加工时间、加工方法、质量等级等相应信息，并提供中药材、中药饮片质量检测报告；对长期使用或用量较大的可建立或指定中药材GAP种植基地，以保障中药材性状、质量及资源的可持续性。

（2）建立、完善中药材标本，加强入厂验收及质量检测

中药材标本是中药企业不可或缺的重要实物档案，是中药材真伪鉴定的参照物和依据。建立标本应全面，包括原植物、中药材使用部位、替代品、伪品等均应建立标本，并加强管理，定期检查标本的质量，防止其发霉、生虫、变色、吸潮，定期更换，以确保鉴定结果的准确性和科学性。

库管员接收时应对中药材外观质量进行检查，对包装破损、标识不清或性状不符合要求者予以拒收；严格按质量标准进行取样进行显微、理化鉴别或含量检测，各项指标不符合要求者予以退货处理，不得放行使用。

（3）严格控制库房储存环境，加强储存和养护管理

库房应配备通风设施，保持库房空气流通，保持温湿度适宜，并定期监控，采取有效措施防止老鼠等啮齿类动物进入造成污染；储存生姜等鲜活中药材应配备冰柜或冷库等冷藏设施；生半夏等毒性药材应或薄荷等易串味药材应分别设置专库或专柜存放，防止混淆或串味；易挥发、霉变、虫蛀、泛油的中药材应阴凉储存，防止因储存养护不当影响质量。

（二）严格遵守工艺规程、控制工艺参数

工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，是企业组织和指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。严格遵守工艺规程，是保证每一药品在整个有效期内符合预定要求，保持质量均一稳定的关键。操作人员要严格按照批准的工艺参数进行生产，不得擅自随意更改，使生产操作不偏离工艺规程规定，确保生产工序处于稳定控制状态，从而生产出符合工艺要求的产品。

根据中药制剂生产加工过程及药材特性，严格遵守工艺规程、控制工艺参数，尤为重要，如毒性药材生半夏，其前处理的目的是消除或减少其毒副作用，因此要严格按照工艺要求，清水浸泡，每8h换水一次，直至透心方可。含热敏性或挥发性成分药材如薄荷、苍术等宜低温干燥或自然阴干。低温干燥要将干燥温度严格控制在50℃以下，否则易造成破坏热敏性成分或使挥发性成分损失过多。

车前子、菟丝子等种子类药材的颗粒很小、质软、质轻不沉于水，枇杷叶等药材带有绒毛、冠毛、星状毛，为防止脱毛及过滤不净服用时刺激咽喉，其提取过程中均需要包煎。黄芩因其黄芩苷等提取物不溶于冷水，溶于热水，其中蛋白质等杂质，溶于冷水，在沸水中快速变性，不溶于热水，因此黄芩应采用沸水投料，以利于其中的可溶性蛋白质迅速变性为不溶物，使黄芩苷等有效成分快速萃取出来，从而减少杂质。

中药制剂的浸膏储存应配备冷藏设施，液体制剂应严格控制生产周期，从配制到灌封应在规定时限内完成，防止微生物滋生。含原生药材的中药片剂，其粉碎筛目应满足要求，严格控制药粉粒度，否则可能造成难以压片或产生裂片现象。

（三）控制生产环境、注重工艺卫生

大部分中药材富含淀粉、糖类，同时固体或液体制剂加工过程加入了蔗糖等辅料，清洁不彻底或因环境因素，极易造成微生物污染。

（1）加强洁净区管理

洁净区应定期清洁消毒，严格控制洁净区温度、湿度、压差、沉降菌、尘埃粒子数，并定期监测。人员是最大的污染源，应严格控制进入洁净区人员数量，人员进入洁净区不得化妆、涂含有粉质的护肤品，不得戴饰物、手表，同时做好更衣、洗手、消毒工作，未穿洁净服或剧烈活动后的人员不得进入洁净区，洁净区（室）内工作人员在操作时应稳、轻，不做与工作无关的动作，各种操作应限制在最低幅度。物料应脱去外包装或经擦拭消毒后方可进入洁净区。

（2）强化清场管理

清场是防止药品混淆与差错的有效手段。每次生产结束后或更换品种、批号时，应全面清理与上次生产相关的设备、物料、状态标识、记录、文件等。要求对设备内、外表面进行清洁，必要时对设备部件进行拆卸，使设备内应无前次产品的遗留物，外表面无油污、无油垢。同时应将与上次生产相关的管道、周转容器、工器具分别按要求清洁干燥。还应清理与上次产品相关的物料如废弃物、不合格品等，避免其遗留物混入下批产品。

（3）做好设备清洁验证

目前国内中药生产企业大部分呈现多品种、小批量共线生产特点，其中生产设备与药品的接触最为直接，因此其清洁程度尤为重要。设备清洁验证是降低药品污染程度、保障药品生产质量最有效的途径，其目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其它产品的残留物、清洁剂以及微生物污染。新版GMP中明确规定了关于设备清洁验证的相关要求：清洁验证过程中应综合考虑设备的使用情况、清洁剂和消毒剂的使用情况，取样方法和位置及取样回收率、对药品残留物的性质、残留物检验方法的灵敏度进行分析等。要做好完整有效的设备清洁验证首先应选择合理的清洁方法，其次制定清洁规程和清洁验证方案，阐明验证的目的、验证操作人员、药品残留物的确定、样品获取方法和清洁验证测试方法等，最后根据相应数据进行分析得出验证结果。

（四）加强人员培训

人是生产力中最活跃的因素，人为因素是最难以防范的因素，目前制药法规更新带来了规章制度的变化，设备更新带来了操作的变化，新技术和新系统的应用带来了观念、操作和要求上的变化。为了保证制药企业员工的知识和技能能够适合环境的变化，在新版 GMP 中提出了人员培训的要求——“所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训”。中药企业更应注重对中药材质量管理人员、取样人员、储存养护人员及生产操作人员的培训，加大培训力度，健全培训方式，充分运用多媒体及网络新媒体，注重标本实物与图片对照结合。同时要精编培训教材，及时更新培训内容，完善培训考核机制，增强培训效果。促使取样人员熟练掌握中药材取样方法，使其取样更具代表性；质量管理人员真正具备鉴别中药材优劣的能力和经验；储存养护人员熟知各种在库中药材的性质、储存要求、养护方法及注意事项；生产操作人员熟练掌握本岗位设备安全操作技能、工艺参数及关键质量控制点。总之，中药企业要为员工提供操作技能培训并持续改进，不断提升组织的业绩，以质量求生存，向管理要效益。

（五）加强质量风险管理

新版GMP中引入了质量风险管理理念，ICH Q9 中关于质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）的定义为：质量风险管理是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统应用。质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生。将质量风险管理贯穿于中药生产和质量管理的全过程各方面，适时识别风险因素，开展风险评估，采取合理有效的措施进行风险控制，将风险控制在可接受水平以内。合理运用质量风险管理工具，可以有效避免风险的再次发生或采取适当措施规避风险，全面提升企业质量管理水平。

结语：

综上，要推进中药制药企业全面实施GMP管理，需要根据实际情况，配备相应的硬件设施及足够数量的管理人员和技术人员，应用新的管理理念，改进传统生产工艺，优化流程，实现药品生产过程标准化规范化，并做好生产全过程监管，从而有效提高企业GMP管理水平，促进中药制药企业的全面健康发展。

参考文献：

1、药品生产质量管理规范（2010年修订）

2、药品生产质量管理规范（2010年修订）附录——中药制剂

3、药品GMP指南——质量管理体系  国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 中国医药科技出版社