右美托咪定的心脏保护机制及其临床应用价值

郭怡欣

371102199704103248

摘要：右美托咪定是一种α２肾上腺素受体激动剂，具有心脏保护作用，其相关分子机制仍在研究中。越来越多的证据表明右美托咪定在减少术后并发症、改善患者预后等方面具有重要的临床应用价值。本文结合目前已有研究总结右美托咪定的心脏保护机制，并综述右美托咪定在心脏手术围手术期的相关应用。

关键词：右美托咪定；心脏保护；应用价值

引言

右美托咪定（DEX）作为心脏疾病常用的治疗药物和围手术期药物，具有镇静、镇痛、抗焦虑和明显抑制交感神经活性等多种药理作用，且其主要的药物成分具有较高的选择性和内在活性。DEX对呼吸的抑制作用较轻，使患者进入慢波睡眠，且便于唤醒，有助于患者术后恢复。美国食品药品监督管理局于1999年12月24日首次批准DEX可用于重症监护室机械通气成年患者的短期镇静（＜24h），并于2008年批准该药应用于患者围手术期的镇静作用。本文就DEX的药理学特征、应用于围手术期时对心脏方面的保护作用、目前临床应用情况及相关不良反应进行综述。

1右美托咪定的心脏保护机制

动物实验研究证实右美托咪定通过激活α２肾上腺素能受体后发挥心脏保护作用，且与药物使用时间无关。近些年来研究提示右美托咪定的心脏保护机制与相关信号转导通路的激活有关。使用右美托咪定预处理的大鼠心脏中可诱导细胞外调节蛋白激酶１／２、蛋白激酶Ｂ和内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）激活，从而改善心肌功能并减少心脏缺血再灌注损伤。该研究同时指出右美托咪定可与心脏α２肾上腺素能受体识别后介导磷脂酰肌醇３⁃激酶／蛋白激酶Ｂ信号通路的激活发挥心脏保护作用。生物信息学分析可用于进一步探索右美托咪定发挥心脏保护作用的分子机制，结果提示ｐ５３通路在这个过程中也扮演着重要的角色但仍需深入研究。另一方面，右美托咪定的心脏保护作用是否依赖于血管内皮功能尚有争议。在离体的成年大鼠心脏中用右美托咪定预处理２５ｍｉｎ后通过制造缺血再灌注损伤模型评估右美托咪定对ｅＮＯＳ／ＮＯ途径的作用，发现其通过促进内皮细胞中ｅＮＯＳ的产生和活化，减少心肌梗死面积和改善左心室功能。诱导大鼠内皮细胞功能障碍后使用右美托咪定发现其仍能减少大鼠心肌缺血再灌注损伤，因而提出右美托咪定发挥心脏保护作用并不依赖于内皮细胞功能。目前对于内皮细胞在右美托咪定的心脏保护中的具体作用仍需进一步研究。

2抑制心肌细胞凋亡

围手术期心脏恶性事件与心肌氧供失衡和早期心肌细胞损伤密切相关，而Bax、caspase-3和Bcl-2与细胞凋亡有关。在严重烫伤大鼠的心肌损伤模型中验证发现，心肌组织细胞水肿和炎症浸润程度可在DEX处理后减轻、细胞坏死比例降低，且更好地保证线粒体、内质网这些微观结构的完整性。DEX的使用可降低caspase-3的活性，恢复Bax和Bcl-2的比例，这都表明DEX可以降低心肌细胞的凋亡水平。一氧化氮-环鸟氨酸-蛋白激酶G通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信号通路的激活可能是促进DEX发挥心肌保护作用的重要过程，另外调节由线粒体和内质网应激介导的细胞凋亡信号也可以减少心肌细胞缺血再灌注损伤和细胞凋亡。

3减弱炎症

右美托咪定在心脏手术中应用的安全推荐剂量为首次量不超过1μg/kg,随后以0.3~0.7μg·kg-1·h-1速率输注,可维持循环动力学稳定,而且在心脏手术中以0.5μg·kg-1·h-1速率输注可以减轻炎性反应。右美托咪定通过激动α2-受体而抑制炎性反应,达到对脏器及组织的保护作用。心脏手术在CPB下可引发全身性的炎性反应,而炎症介质参与炎性反应的发生、发展,其水平影响机体的预后情况。TNF-α、IL-6是重要的炎症介质,IL-10是体内主要的抗炎因子可抑制TNF-α、IL-6的释放,从而减轻炎性反应,CPB在引发TNF-α、IL-6释放的同时,也引发了抗炎因子IL-10的释放。有报道认为炎症和凝血系统之间存在着相互作用,炎性反应引起大量凝血因子和纤维蛋白的消耗,IL-6、TNF-α等是影响凝血系统的重要调控因子,在凝血系统激活的启动和调节中具有重要意义。而CPB导致机体炎性反应和大量炎症介质产生,从而通过某些途径激活凝血系统,造成凝血功能和纤溶系统紊乱,导致了术后出血。本研究也表明了右美托咪定具有一定的改善凝血功能的作用。根据既往研究和本试验结果推测,右美托咪定是通过抑制炎性反应、减少IL-6、TNF-α等炎症介质的产生,从而减少凝血因子、纤维蛋白消耗,并抑制纤溶系统亢进,达到改善CPB下心脏手术围术期凝血功能的作用,这可能就是右美托咪定影响凝血功能的机制。

4抗心律失常作用

外科手术术后诱发的快速性心律失常是患者围手术期死亡率上升的重要因素。作为围手术期麻醉的辅助用药，由于DEX的抗交感神经特性及对心脏的负性肌力和负性传导作用，其应用可以减少术后交界性的异位性心动过速的发生、有效降低术后心房纤颤、降低室性和室上性心动过速的发生率，对冠状动脉旁路移植术引起的窦性心动过速有良好的防治效果。另外，临床研究发现，DEX对窦房结、房室结和传导通路均产生影响，使心率、窦房结和房室结的功能明显降低。在非围手术期，也可将DEX作为抗心律失常药物对快速性心律失常进行治疗。有研究证明，DEX对房性和交界性快速性心律失常具有潜在的治疗作用。在研究中对比了DEX和腺苷对折返性快速性心律失常患者的治疗作用及不良反应，结果说明DEX治疗不仅可以改善症状，血压降低和心动过缓等不良反应相较于腺苷也明显减少。对于DEX抗心律失常的机制目前并不明确，但存在许多假说。有研究认为可能与其激动心脏交感神经突触前膜α2-AR有关，后者可抑制去甲肾上腺素的释放，负性调节心脏，从而发挥心脏保护作用；还有研究认为，DEX具有潜在的兴奋迷走神经的特性，抑制L型Ca2＋开放，从而改善心律失常；另有研究显示，DEX可通过延长PR间期、QT间期，缩短QRS间期来发挥其抗心律失常的作用。这些研究都为进一步探究DEX的抗心律失常电生理机制提供思路。

结束语

右美托咪定通过激活α２受体并介导ｅＮＯＳ／ＮＯ等途径发挥心脏保护作用，其在心脏手术围手术期的使用可使患者获益，同时在儿童心脏手术中右美托咪定能作为麻醉前用药或全身麻醉的辅助用药，从而提高儿童患者的配合度和改善预后。目前仍需多中心的随机临床试验研究以明确右美托咪定在各种心脏手术麻醉中的价值。

参考文献

[1]马亚飞,冯毅,郭仲辉,齐心红,张林波,魏利娟.围手术期右美托咪定应用对心脏瓣膜置换手术患者红细胞保护作用[J].国际麻醉学与复苏杂志,2019(12):1113-1116.

[2]王琴,王辉.右美托咪定的器官保护作用及其机制[J].医学综述,2019,25(09):1822-1826.

[3]朱金伟,刘聪,刘忠民,袁林.右美托咪定对体外循环术后患者的心脏保护作用的研究[J].医学信息,2019,32(08):4-7.

[4]陈平,谢燕斌,何菲,李琴.舒芬太尼联合右美托咪定对体外循环心脏瓣膜置换术患者器官的保护作用[J].淮海医药,2019,37(02):202-203.

[5]郑智文,右美托咪定对中老年术后的心脏保护作用及对炎性反应的影响.河北省,唐山市人民医院,2018-06-13.