基于影响复方甘草口服溶液稳定性因素的探讨

方敏艳 简岚

广西康晟制药有限责任公司 广西 南宁， 530000

摘要 复方甘草口服溶液的生产工艺是决定复方甘草口服溶液制剂安全、有效的物质基础,是影响复方甘草口服溶液质量的关键因素。同时，制剂的存放环境也会影响制剂的质量安全^[1]。通过对复方甘草口服溶液生产时溶液温度的研究,探讨引起复方甘草口服溶液有效成分变化的因素条件,对科学合理设计复方甘草口服溶液的工艺路线、优化工艺条件和制定复方甘草口服溶液存放条件具有指导意义，同时又可以增强复方甘草口服溶液的稳定性，保证制剂的质量安全，可靠。

关键词：复方甘草口服溶液;有效成分变化影响因素；温度；PH值

引言

复方甘草口服溶液具有祛痰 镇咳作用，用于治疗上 呼吸道感染、支气管炎和感冒产生的咳嗽及咯痰不爽。复方甘草口服溶液为复方制剂由甘草流浸膏、复方樟脑酊（樟脑、阿片酊、八角茴香油）、甘油、愈创甘油醚、浓氨溶液等组成的口服溶液^[2]。复方甘草口服溶液现行的执行标准是《中国药典》2020年版二部959-960页。按照处方推算，八角茴香油中反式茴香脑按80%计算，每1ml复方甘草口服溶液约含0.42mg的反式茴香脑。

复方甘草口服溶液中的有效成分，如吗啡、八角茴香油、浓氨溶液在高温条件会发生降解，挥发，从而引起复方甘草口服溶液中有效成分的变化，从而影响复方甘草口服溶液的质量安全。

本文通过探讨和研究影响复方甘草口服溶液稳定性的因素，可以规避生产过程产生的质量风险，为制剂的稳定性、安全性提供可靠保障。避免复方甘草口服溶液上市后产生质量风险，危害人体健康。本文采用3个不同温度的溶液配制样品，检测样品中吗啡和反式茴香脑的含量；设置不同的存放温度，按照中国药典长期稳定性检测时间来定时检测样品中吗啡和反式茴香脑的含量和制剂本身的PH值，探究温度和PH值对复方甘草口服溶液中的吗啡和八角茴香油含量稳定性的影响。

1.仪器与试药

1.1仪器

高效液相色谱仪、酸度计、温度计

1.2试剂

固相萃取柱（用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，上海安普实验科技股份有限公司）；甲醇（分析纯，广东光华科技股份有限公司）；浓氨溶液（分析纯，广东光华科技股份有限公司）乙腈（色谱纯，默克）；吗啡对照品（中国食品药品检定研究所，171201-101825）；反式茴香脑（中国食品药品检定研究所，111834-201804）；复方甘草口服溶液（规格：每瓶100ml，广西康晟制药有限责任公司）。

2.制备方法

复方甘草口服溶液的制备：取甘草流浸膏120ml，加甘油120ml混匀，加水500ml稀释后，缓缓加浓氨溶液适量，调节pH值至8～9，再加愈创甘油醚的水溶液（取愈创甘油醚5g，加适量热水溶解制成），不断搅拌，最后加复方樟脑180ml，再加适量的水使成1000ml，搅拌均匀，加入适量的稳定剂，搅拌均匀即得^[3]。

复方樟脑酊的制备：取苯甲酸5g、樟脑3g与八角茼香油3ml，加56% 乙醇900ml 溶解后，缓缓加入阿片酐50ml与56% 乙醇适量，使全量成1000ml , 搅匀，滤过，即得^[4]。

3.检验方法

吗啡含量采用高效液相色谱仪来检测；反式茴香脑含量采用气相色谱仪来检测；PH值采用酸度计来检测。

4.影响因素

4.1生产过程中溶液温度对吗啡和反式茴香脑含量的影响

按照制备方法，采用溶液温度分别为10℃、25℃、40℃时各配制三批样品，采用高效液相色谱法检测样品中吗啡的含量，采用气相色谱法检测样品中反式茴香脑的含量。

表1 不同制备温度配制所得复方甘草口服溶液中吗啡及反式茴香脑的含量

由表1可知不同的溶液温度对吗啡的影响可以忽略不计，即配制时溶液的温度不高于40℃时，溶液的温度对吗啡没有影响。表1的数据表明配制时溶液的温度为10℃、25℃所得的复方甘草口服溶液中反式茴香脑的含量差异较小；配制时溶液温度为40℃时，复方甘草口服溶液中反式茴香脑急剧下降，约为0.1mg/ml。即配制溶液的温度低于25℃时，溶液温度对复方甘草口服溶液中的反式茴香脑影响较小，可以忽略不计；当配制溶液的温度为40℃时，复方甘草口服溶液中反式茴香脑的含量过降低了，配制时的溶液温度高于40℃，将会影响复方甘草口服溶液的质量。

4.2稳定性留样过程中环境温度及制剂PH变化对吗啡和八角茴香油含量的影响

采用正常配制的三批样品，按照市售包装存放。按照表2、表3的温度条件分别存放，按照表2、表3中的稳定性期限，采用高效液相色谱法检测样品中吗啡的含量，采用气相色谱法检测样品中反式茴香脑的含量。三个不同温度的房间，湿度都控制在35%-75%之间。

表2 不同温度条件存放的复方甘草口服溶液各个稳定期限吗啡含量、PH、反式茴香脑的含量

表3 不同温度条件存放的复方甘草口服溶液各个稳定期限吗啡含量、PH、反式茴香脑的含量

由表2、表3得知，25℃、40℃的存放温度下，复方甘草口服溶液中的吗啡含量、反式茴香脑含量、PH值随着稳定性期限越长变得越低；甚至在40℃的存放环境下，复方甘草口服溶液在长期稳定留样12个月的检测中，样品的吗啡含量不合格，PH值在标准的边缘；在长期稳定留样18个月的检测中，已经检测不出八角茴香油的主要有效成分反式茴香脑。在不超过20℃的温度条件下，复方甘草口服溶液中的吗啡含量、反式茴香脑含量、PH值在24个月的存放中变化较小，基本属于平稳状态。即样品存放温度超过20℃时，样品中的有效成分、理化性质变得不稳定，样品中的吗啡含量、反式茴香脑含量、PH值降低，有可能影响复方甘草口服溶液的质量。复方甘草口服溶液应存放于温度不超过20℃的环境中，以保证复方甘草口服溶液在有效期内是安全有效的。

结语

复方甘草口服溶液中的有效成分受生产时溶液温度的影响，同时在存放过程中也受环境温度的影响；环境温度还可以引起制剂本身PH值的降低。虽然中国药典二部制定质量标准时，没有涉及八角茴香油主要成分的检测，但是不意味着可以忽略八角茴香油挥发问题。八角茴香油也是复方甘草口服溶液的有效成分之一，所以生产过程中需严格控制溶液的温度，不要使用高于40℃的纯化水来配制复方甘草口服溶液。在存放过程中，要想复方甘草口服溶液中的有效成分、PH值稳定，不降解，需严格控制存放环境的温度，否则复方甘草口服溶液的吗啡含量、PH值的降低，会导致药品不符合国家药典标准，有可能引发复方甘草口服溶液的质量安全事故。

参考文献

[1] 陈 霞，阳长明 ，陈 浩，孙立霞，刘乐环，吴晨悦，王玲玲. 基于中药复方制剂特点的中药复方制剂生产工艺研究.中草药，2021,19(1)：56-12.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典二部,2020:993-994

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典一部,2020:959-960

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典二部,2020:993-994