对乙酰氨基酚生产工艺的改进

宋文文

连云港康乐药业有限公司，江苏连云港 222100

摘要：通过提高溶出度和冰醋酸的利用率，对对乙酰氨基酚生产工艺进行了改进，

改进后的产品质量符合《中国药典》规定，节省了原材料，创造了经济效益，同时患者反映良好，增加了对本公司产品的信任，提高了市场知名度。

关键词：对乙酰氨基酚；生产工艺；溶出度；冰醋酸

1引言

对乙酰氨基酚片是一种解热镇痛类药物，适用于感冒、发烧等症状，我公司生产对乙酰氨基酚片已有多年历史。由于对乙酰氨基酚的产量大，生产厂家多，市场竞争激烈，对于如何降低对乙酰氨基酚的生产成本，是各生产厂家都在认真思考和摸索的课题。

一般来说，原料药物的生产厂家对生产成本的研究主要集中在所使用原料的质量、生产工艺路线以及工艺参数控制等方面，很少考虑溶出度的影响以及关注到生产过程中的副产物稀醋酸的充分利用。由此，我们针对以上问题，对对乙酰氨基酚生产工艺进行了优化，提高其溶出度和冰醋酸的利用率来降低生产成本。

2对乙酰氨基酚生产工艺的改进

2.1提高溶出度

(1)实际材料与设备，原辅料对乙酰氨基酚(锦州葫芦岛药厂，961030批)。低取代一羟丙基纤维素(营口第二制药厂960706)，淀粉(河北廊坊淀粉厂950915批)，糖粉(内蒙古糖厂960807批)，十二烷基硫酸钠(丹东化学试剂厂970805批)。

(2)设备双浆混合机(辽阳制药机构厂)，摇摆式颗粒机(上海第一药机厂)，33冲压片机(上海第一药机厂)，药物溶出仪(天津大学无线电厂)。原工艺处方中粘合剂浓度为15％，其中糖1.6％ ，淀粉13.4％，由于粘合剂中糖粉的存在，致使颗粒硬度过高，粘性强，影响片子的崩解及溶出。

(3)实验方法与结果

1)原处方：每片含对乙酰氨基酚0.5g、淀粉0.O14g、低取代羟丙基纤维素0.02g，15％糖淀粉浆制粒。通过分析，确定浆糊浓度，糖粉的量(辅料a)及十二烷基硫酸钠的量(辅料b)为主要因素，安排正交试验（见表1）。通过正交试验得出B项是影响该产品溶出度的主要因素，C对溶出度的影响也很大，A对溶出度的影响不大，并且随着B的增加，溶出度随之下降，随着C的增大，溶出度随之提高，由此分析得知A₁B₂C₃条件溶出度最好，但是粘合剂浓度低，对片子硬度有影响，又容易出现花边揭盖现象，故确定A₂B₁C₃为最佳处方条件，即浆糊浓度为13％加入适量的十二烷基硫酸钠做为粘合剂，按此条件做了三批小试，结果如下：98％、95％、98.5％ 、98.8％，溶出度很好，故确定A₂B₁C₃为新工艺处方。

表1 三种因素正交试验结果

因素水平	A浆糊浓度（％）	B辅料a(g)	C辅料b(g)
Ⅰ	10	0	0
Ⅱ	13	0.25	20
Ⅲ	15	0.5	35

2)新工艺处方及操作要点

通过上述大量实验确定对乙酰氨基酚片最优处方为每片含对乙酰氨基0.5g、淀粉0.014g，低取代一羟基纤维素0.02g，将适量十二烷基硫酸钠加入13％ ，淀粉浆做为粘合剂。

(3)应用

本厂把新处方应用于大生产中，生产的18批对乙酰氨基酚片不论从外观、质量、溶出度、成品率方面较原处方有了显著提高，溶出度由82％提高到98.4％ ，成品率由97.3％提高到99.5％ 。

2.2提高冰醋酸的利用率

工艺路线为首先让稀醋酸、母液与对氨基苯酚进行酰化反应，一段时间后加入冰醋酸使反应进行完全，制得对乙酰氨基酚粗品，经精制后得成品，质量符合《中国药典》规定，现将具体结果报告如下：

（1）材料和设备

对氨基苯酚（江苏某化工有限公司，符合GB/T 21892-2015对氨基苯酚质量标准）、冰醋酸（江苏集团有限公司，符合GB/T 1628-2008工业冰乙酸质量标准）、药用脱色活性炭（符合内控标准）、焦亚硫酸钠（符合Hg/t2826-2008标准）。

酰化反应釜（3000l，江苏，无锡公司），冷凝器管式（山东，淄博公司），离心机（ss1000三足式离心机），脱色罐（3000l，江苏，无锡公司），压滤器非标设备，结晶罐（3000l江苏无锡公司）、气流干燥机（FG系列、浙江、杭州公司）等。

（2）方法

将冰醋酸及其母液（醋酸含量48%～55%，g/g）置于酰化反应釜中。搅拌后，将混合物放入对氨基苯酚（冰醋酸：母液质量比：对氨基苯酚=1:1:1）。加热至沸腾后，控制反应温度3h，然后缓慢升温至120摄氏度并保持2h，最终反应温度达到138-140摄氏度。取样测定结束时，试验合格后加入0.75份冷却稀醋酸，温度降至20摄氏度以下。然后用离心机过滤，用水冲洗，直到没有酸味，得到了对乙酰氨基酚粗品。

（3）精炼、干燥、包装

在脱色罐中，将粗品加热至接近沸点，将粗品放入脱色罐，加入浸泡在水中的脱色活性炭。用稀醋酸调节pH值至4.2-4.6，煮沸10min，经压滤机过滤后在结晶罐中结晶，压滤时加入抗氧剂焦亚硫酸钠。用冷却水冷却至25摄氏度后，继续用冰盐水冷却至15摄氏度以下，结晶。用离心机过滤，在纯化水洗涤两次。精制的对乙酰氨基酚在气流干燥机进行干燥，得到对乙酰氨基酚干燥产物，将干燥的对乙酰氨基酚按25kg/桶进行装桶。

（4）质量检验

本研究生产的产品主要进行性能、熔点、鉴别、酸度、含量测定等项目的检验。本品为白色结晶或结晶性粉末，无味，本品溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水。本产品的熔点为168-172摄氏度。本品的红外吸收光谱应与对照品（光谱图131）一致。取本品0.10g，加水10ml溶解，依法测定（药典第四部通则0631）。pH值应在5.5-6.5之间。取本品约40mg，精密称定，置250m量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，根据C8H9NO2（E1%1cm）的吸收系数为715，根据干燥产物的C8H9NO2含量应为98.0%-102.0%。

（5）总结

为了避免偶然因素的影响，并及时利用生产出的稀醋酸，采用改进工艺与传统工艺交替投料生产的方法进行批量生产。原料氨基酚每次投料量为1000kg（折纯后）。其他物料按上述比例投入生产，每生产8批，计算相同投料量，同时计算平均收率，并对差异进行了分析。结果表明，改进工艺生产的产品收率与传统工艺相近，无显著性差异，得出结论：氨基苯酚对原材料的利用率基本相同，氨基苯酚的参与率基本相同。为了减少中心实验室的工作量，更快地获得测试结果，产品的性能、熔点和酸度由生产车间中间体实验室进行测试。公司中心分别在红外分光光度计和UV可见分光光度计进行了鉴别和含量测定，结果表明，改进工艺和传统工艺生产的产品质量均符合要求，无不合格项。

3结束语

产品的质量是企业的生命，康乐药业经过多年的发展，已成为国内重要的乙酰氨基酚原料药的生产企业，随着市场的不断分化，我们将会在高端市场争取更多的市场份额，面对越来越挑剔的高端客户，我们必须进一步创新生产工艺，提高药品的品质。

参考文献：

[1]陈光勇,陈旭冰,刘光明.对乙酰氨基酚的合成进展[J].西南国防医药,2007,(1).114-117.

[2]申婷婷,韩金勇.对氨基苯酚的应用及市场前景[J].山东化工,2002,(5).17-19.