青少年抑郁症与肠道菌群

陈容粲 1 陈星月 2

1. 上海财经大学附属北郊高级中学, 上海 200081

2. 2.上海市中国中学 , 上海 200235

摘要：

青少年抑郁症是一种目前常见的疾病。大量研究表明进入青春期无论是抑郁症状水平还是抑郁症发生率都发生了显著的升高。青少年抑郁症正逐渐走入大众视线，但大众对于其认知度却并不可观。当我们对上海市在读中学生进行问卷调查时绝大多数（77.5%）的参与者对抑郁症患病没有准确认知。

关键词：青少年；抑郁；肠道菌群

青少年抑郁症作为一种常见的心理障碍,以显著而持久的情绪低落为主要的临床特征。据世界卫生组织统计,目前全球有超过3.2亿人患有抑郁症。预计到2030年,抑郁症将成为全球疾病负担的首要因素。（2）幼儿期抑郁症与老年抑郁症也确实存在一定比例，但由于占比较少，故不多加赘述。所以我们必须认识到其重要性并找到合适的解决方法。

并且随着生物医学的快速发展，系列研究表明抑郁症与肠道微生物之间存在密切联系，抑郁症患者通常伴随着肠道菌群种类、相对丰度及其代谢产物的改变。故在此普及青少年抑郁症与肠道菌群关系。

一、青少年抑郁症

青少年抑郁症是一种世界范围内的精神疾病，是一种发病率高，症状多样，表现复杂，病程高度可变，且对治疗反应具有不一致性的疾病。其具有坦途无悦，思维缓慢，消极悲观，长期情绪低落，睡眠障碍，甚至于产生自杀倾向等主要特征。大量的研究表明, 抑郁的发生和发展涉及很多因素, 如人格特质、遗传基因、遭遇负性生活事件、环境因素、人际交往以及认知因素等等（3）(Ingram & Luxton, 2005)。针对其发病机制具有很多假说如受体 假说、信号转导假说、突触可塑性假说等。临床上开发并且研究了多种抗抑郁药物。但青少年身体发育还尚未完善，因此导致药物的选择具有很多限制，且不良反应较成人来说更多。抑郁症的病因复杂，目前尚未确立明确的发病机制。据大量研究显示，抑郁症涉及神经生化，社会，遗传和心理等多种因素。现有的关于抑郁症病因的生物学机制主要涉及压力、下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA），轴功能亢进和单胺类神经递质失调。

二、肠道菌群

肠道微生物群，就是由存在于人体肠道内部数以百万计的微生物形成的生态群落。这一生态系统会陪伴人的一生，并且会潜移默化地影响着人体。肠道微生物群主要是由细菌组成。在人体肠道内存在着1000多种细菌，大多为厌氧菌，主要分为拟杆菌属和厚壁菌属。其他还包括病毒，原生生物，古生菌，真菌等微生物。肠道菌群拥有约300万个编码代谢物质的基因。肠道菌群和微生物组成会随着年龄的增长而发生变化（主要由饮食产生影响）

在青少年的胃肠道拥有超过 100 万亿个微生物，重达 2 kg，其质量与人类大脑大致相等。它们与宿主共生，对人体健康至关重要。而青少年的肠道微生物处于不稳定的状态，且比成人更加多样化（4）。

人体内的肠道菌群不仅仅与人的肠胃道健康密切相关同时也会对中枢神经系统的生长发育和功能产生影响，因此，肠道菌群也常常被成为“第二大脑”。在生理和病理条件下，都可能对大脑产生影响。在人体内肠道菌群可以通过自身代谢产物对其宿主产生影响，而宿主也会通过神经，内分泌和免疫调节肠道菌群，在这样的模式下宿主与肠道菌群之间维持了肠道微生态平衡。而这种肠道菌群与大脑之间的相互作用称为“微生物-肠-脑”（Microbiota-Gut-Brain”，MGB）轴。

三、脑-肠轴

根据研究显示，一些被认为主要存在于胃肠道中的胃肠激素也存在于中枢神经系统中。而被认为只存在于中枢神经系统中的神经肽，被发现存在于消化道中，这类物质统称为“脑肠肽”。这类物质在以前被认为是大脑中枢神经系统与肠道神经系统之间通过交感与副交感神经之间的联系。但如今已有大量研究发现肠道菌群在这两者之间的联系与影响中所产生的巨大作用。但这两者之间的机制却并不明确。（18）

研究表明主要有以下方面：（17）

1. 神经递质。研究表明肠道菌群能够通过产生如γ-氨基丁酸、谷氨酸、5-羟色胺、色氨酸、脑源性神经因子等神经递质，进而调节神经元的兴奋和抑制的平衡。

2. 神经免疫因素。肠道菌群可以影响肠道屏障，产生促炎物质（如多脂糖）进一步引起·体内炎症因子的释放，增加血脑屏障通透性肠道菌群亦可产生抗炎物质（如短链脂肪酸SCFA等）进行炎症的调节。因此抑郁症和炎症是相互促进，相互交织的两类疾病，并且存在一种双向作用的联系。

3. 神经通路。肠道菌群会对肠道内源性神经系统以及迷走神经系统产生影响

4. 神经神经内分泌系统。主要由下丘脑-垂体-肾上腺轴影响压力应激反应。

由此可见抑郁症与肠道菌群之间有着密不可分的关系。

四、青少年抑郁症与菌群紊乱

青大量研究显示，抑郁症人群的肠道与健康人群肠道有着明显差异。表现为菌群多样性减少，不同细菌丰度也出现了明显改变。在Zheng等（5）临床研究中发现了抑郁症患者的β肠道菌群有着明显差异，具体表现为放射菌的增多和拟杆菌的减少。而在将抑郁症患者与正常人的肠道菌群各自移植到健康小鼠身上时，发现前者出现少动，求生欲望减少等明显的抑郁样表现。但目前研究仅能体现两者相关性，真正的因果关系任然需要更多的研究。

与健康人群相比，在门的水平上，抑郁症患者肠道内拟杆菌协球菌、厚壁菌及变形杆菌门的丰度较低（6）；在属水平上，与健康人群相比，抑郁症患儿体内的双歧杆菌、乳酸杆菌、 劳特氏菌、费氏杆菌、毛螺菌属的丰度相对较低（7）

五、通过肠道菌群改善抑郁症状

1 SCFA（短链脂肪酸）

肠道菌群代谢产物SCFA是膳食纤维等耐消化物质在宿主的体内经肠道微生物厌氧发酵的主要代谢产物（8），主要在人体结肠部位产生，部分在肝脏。SCFA属于弱酸，大部分在肠道内作为游离阴离子存在，可以被肠粘膜吸收利用，或者通过多种转运蛋白运输至门静脉再由血液循环运输至其他器官，并可穿过血脑屏障发挥生理作用。（9）有研究表明SCFA中所含有的乙酸可影响与抑郁症密切相关的中枢神经递质 5-羟色胺（5-Hydrotryptamine，5-HT）的表达。（10）丙酸可增加肠源性调节性 T 细胞的量，还可以通过增加髓鞘再生而对中枢神经系统产生积极影响。（11）丁酸可增加中枢神经递质 5-HT 浓度，促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达，同时可显著改善 CUMS 模型小鼠的抑郁样行为。（12）

许多慢性炎症相关疾病通常伴随着肠道菌群失调，近年来，抑郁症与免疫反应之间的关系受到越来越多的关注。抑郁症与炎症之间也可能存在一种双向作用的联系，人体内肠道菌群的营养缺乏会影响促炎性T细胞分化，并促进器官特异性免疫。（13）

就目前研究而言，SCFA与抑郁症确实存在一定联系。通过外源干预（益生菌等）调整肠道菌群相对丰度和代谢产物SCFA含量改善抑郁症，为抑郁症提供一种新的治疗思路和未来治疗方向提供一个新靶点（14）

六、益生菌干预MDD

有动物研究显示，益生菌的补充可以缓解抑郁情绪。例如母婴分离抑郁大鼠在强迫游泳实验中的游泳行为减少，不动时间增加，脑组织去甲肾上腺素降低，外周血白介素升高，给予婴 儿双歧杆菌后发生逆转(15)。而健康人群服用益生菌后也可有效缓解焦虑和抑郁情绪。Messaoudi等报道，健康人每天服用混合益生菌瑞士乳杆菌R0025和长双歧杆菌R0175，与安慰剂组比较，6周后益生菌组总体严重程度指数及医院焦虑抑郁量表评分均下降。（16）

一些临床实验也同样说明益生菌对于缓解抑郁情绪有正向作用。

总结与展望

青少年抑郁症已经成为一个不容忽视的问题，我们应当对其正视并积极研究。而研究表明肠道菌群与抑郁症之间确实存在一些联系，而通过SCFA与一些益生菌的干预也确实对改善MDD有明显效果。但目前我们对于这一方面的研究仍然较少，缺失临床试验经验，对此关注较少，理应在确保其有效性及其安全性的前提下，对此进行研究，争取找到治疗和缓解MDD的新靶点。

参考文献：

【1】Brendgen,Wanner, Morin & Vitaro, 2005; Costello, Swendsen, Rose, & Dierker, 2008; Hankin & Abela, 2005

【2】Xiao Q, Shu R, Wu C, et al. Crocin-I alleviates the depression-like behaviors probably via modulating "microbiota-gut-brain" axisin mice exposed to chronic restraint stress [J]. Affect Disord,2020,276:476-486

【3】Ingram & Luxton, 2005

【4】（McVey Neufeld KA, Luczynski P, Dinan TG, et al. Reframing the teenage wasteland: adolescent microbiota-gut-brain axis[J]. Can J Psychiatry, 2016, 61(4): 214-221）

【5】Zheng P.Zeng B Zhou C,et al.Gut microbiome incudes depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism[j].Mol Psy -chiatry,2016,21(6)-786-96

【6】 Chung YE, Chen HC, Chou HL, et al. Exploration of microbiota targets for major depressive disorder and mood related traits[J]. J Psychiatr Res, 2019, 111: 74-82. ； Chen Z, Li J, Gui SW, et al. Comparative metaproteomics analysis shows altered fecal microbiota signatures in patients with major depressive disorder[J]. Neuroreport, 2018, 29(5): 417-425；Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression[J]. Nat Microbiol, 2019, 4(4): 623-632.；Humbel F, Rieder JH, Franc Y, et al. Association of alterations in intestinal microbiota with impaired psychological function in patients with inflammatory bowel diseases in remission[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, ¹18(9):2019-2029.e11.

【7】Chung YE, Chen HC, Chou HL, et al. Exploration of microbiota targets for major depressive disorder and mood related traits[J]. J Psychiatr Res, 2019, 111: 74-82.；Chen Z, Li J, Gui SW, et al. Comparative metaproteomics analysis shows altered fecal microbiota signatures in patients with major depressive disorder[J]. Neuroreport, 2018, 29(5): 417-425

【8】Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, et al. From dietary fiber to host physiology:

short-chain fatty acids as key bacterial metabolites[J]. Cell, 2016, 165(6): 1332-1345.

【9】Frost G, Sleeth M L, Sahuri-Arisoylu M, et al. The short-chain fatty acid acetate reduces

appetite via a central homeostatic mechanism[J]. Nature Communications, 2014, 5(1): 1-11.

【10】]Bhattarai Y, Schmidt B A, Linden D R, et al. Human-derived gut microbiota modulates

colonic secretion in mice by regulating 5-HT3 receptor expression via acetate production[J].

American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2017

【11】Hirschberg S, Gisevius B, Duscha A, et al. Implications of diet and the gut microbiome in

neuroinflammatory and neurodegenerative diseases[J]. International Journal of Molecular

Sciences, 2019, 20(12): 3109

【12】]Sun J, Wang F, Hong G, et al. Antidepressant-like effects of sodium butyrate and its possible

mechanisms of action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress[J]. Neuroscience

Letters, 2016, 618: 159-166.

【13】Wilck N, Matus M G, Kearney S M, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH 17

axis and disease[J]. Nature, 2017, 551(7682): 585-589.

【14】叶路芬，宋旭娇，马浩．肠道菌群代谢产物短链脂肪酸与抑郁症关系的研究

进展．食品工业科技. https://doi.org/10.13386/j.issn1002-0306.2021030387

【15】DESBONNET L.GARRETT L. CLARKE G. et al. Effects ofthe Bifidobacterium infantis in the materral separa-tion model of depression [J]. Neuroscience. 2010.170(4):1179-1188.

【16】MESSAOUDI M. LALONDE R. VIOLLE N. et al. Assessmentof psychotropic- like properties of a probiotic formulation(Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidohacterium longumRO175)in rats and human subjects [J]. Br J Nutr.2011.105(5):755-764

【17】lannone LF, Gomez-Eguilaz M, Citaro R, et al. The

potential role of interventions impacting on gut-microbiotain epilepsy[J. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020.13(4):423-35.

【18】段远辉，曹洁．肠道菌群与儿童神经系统疾病的研究进展[J/OL]．中国儿童保

健杂志. https://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1346.R.20210806.1543.062.html

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