糖尿病周围神经病变发病机制及治疗的研究进展

刘静 闫慧

重庆市北碚区中医院 重庆 400700

摘要：糖尿病周围神经病变为糖尿病的常见慢性并发症之一，主要临床表现是痛觉过敏、自发疼痛、感觉异常等，临床调查显示血糖控制与该疾病存在密切关系，糖尿病的患病时间越长，糖尿病周围神经病变发生风险越高。糖尿病周围神经病变可显著增加患者痛苦，同时还可加经济负担，降低生命质量。近年来，随着医学技术的进步，临床对于糖尿病周围神经病变的认识更为充分，主要认为该病的发生机制包括血管损伤、氧化应激、多元醇旁路代谢亢进、脂代谢或者糖代谢紊乱等。对于疾病的治疗，主要以控制血糖为基础，给予患者营养神经、抗氧化应激、抗凝、改善微循环等相关药物进行治疗。本文针对糖尿病周围神经病变的发病机制进行了详细分析，同时根据疾病情况提出合理的治疗措施，并展开以下综述。
关键词：糖尿病周围神经病变；发病机制；治疗；研究进展

前言

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）为糖尿病的常见慢性并发症，临床数据显示疾病发生率为60%，病变可累及全身神经系统。DPN的发生较为隐匿，多为不可逆损害，因而治疗效果并不理想。DPN的发病机制较为复杂，主要与患者长期高血糖造成脂代谢或者糖代谢紊乱、氧化应激、血管损伤等相关因素有关。DPN的临床表现是远端对行性的神经病变，例如肌无力、疼痛、麻木、痛觉过敏等，疾病症状常在夜间或者是寒冷季节加重。参照WHO（世界卫生组织）所制定的DPN诊断标准^[1]，主要内容是：确诊存在糖尿病；肢端感觉异常，主要为发凉、发热、蚁行感、麻木等；肢端皮肤为对称性的额疼痛、麻木，四肢较为严重，进展缓慢；肌萎缩或者肌无力；神经肌电图显示运动与感觉神经传导速度降低；腱反射早期亢进，后期衰弱或者消失。为提高DPN患者的生命质量，需加强对于该疾病发病机制的了解与研究，依据疾病情况采取合理的药物进行治疗，进而延缓疾病进展。本文针对DPN的发病机制和治疗实施分析，现进行以下综述。
一、糖尿病周围神经病变发病机制

1. 周围神经病变发病机制

在DPN的发病过程中，发病机制较多，主要发病机制包括：

1. 神经营养因子

近年来研究发现，NTs（神经营养因子）与相关受体、神经肽等均会造成神经病变。NTs为可溶性蛋白家族，主要功能是影响特定神经元分挂、生长、成熟以及存活。NTs原型蛋白是神经生长因子（NGF），主要包括低亲和力P75型神经生长因子受体（NGFR）与高亲和力主要包括低亲和力型NGFR。在糖尿病动物试验中，血清、坐骨神经、交感神经靶器官等均显示NGF水平降低，研究发现大鼠6周龄时坐骨神经NGF水平即可降低，颈迷走神经与坐骨神经所摄取的NGF逆行轴运输均会降低，因而可以作为NGF神经元受损代偿机制。

2、糖醇代谢紊乱

多元醇通路（PP）中醛糖还原酶（AR）广泛地存在于神经组织细胞中，是神经组织内的限速酶。在还原酶Ⅱ催化下，AR可促使葡萄糖转化为山梨醇，进一步转化成辅酶Ⅱ（NAD+）与山梨醇脱氢酶（SDH），可共同生成果糖。高血糖时，ASR的活性较高，山梨醇的代谢失衡，大量山梨醇与果糖出现，渗出较为困难，最终可导致细胞变性、绥中、坏死^[2]。积压的果糖与山梨醇可导致细胞低肌醇，进而降低特异性依赖调控肌醇运载体的活力。因此，临床认为AR活性增高可对机体内神经元蛋白mRNA与营养因子受体造成影响。

虽然DPN是多种因素共同作用后产生的结果，但是持续存在的高血糖仍旧是主要因素。在相同缺血条件下，高血糖直接通引起DPN的可能心梗升高，因而早期控制血糖对预防和降低DPN的发生具有重要效果。糖代谢异常可伴随存在C肽分泌和胰岛素分泌异常，可促进2型糖尿病DPN的发生，应用胰岛素治疗时，可有效改善疾病症状。

3、脂代谢异常

美国糖尿病协会（ADA）指出，长期大量游离的脂肪酸（FFA）浓度审稿后，可对胰岛素的分泌造成影响，脂代谢障碍是DPN的病理、生理改变。相关研究发现，脂代谢紊乱可直接导致神经细胞结构与功能破坏，进而导致血管因子出现。甘油三酯和DPN的发生存在正相关，高血脂症损伤血管内膜、增高血液黏膜滞度、影响血液灌注、减缓血流速度等，最终可造成神经细胞供血减少。在高血糖时，亚油酸-6去饱和功能缺陷，导致花生四烯酸等不饱和脂肪酸减少，可造成缺氧、缺血性神经损害，同时还可导致生物膜卵磷脂与信号传导相关的磷脂酰肌醇减少，可造成第二信使DG、IPS降低，进而发生代谢性神经病变^[3]。

4、氧化应激

在糖尿病的发病机制中，氧化应激引起了临床高度关注，氧化应激所产生的ROS是损伤蛋白质、脂肪、核酸等生物大分子，对于细胞能量代谢与诱导信号转异常存在影响，最终造成细胞死亡。相关学者对于糖酵解与三羟羧、神经病变关系进行研究发现，氧化应激的加剧，三羟酸循环酶活性降低可阻断三羟酸循环代谢，进而造成外周神经功能异常。

5、微血管病变

临床研究显示，糖尿病的并发症主要是微血管病变与大血管病变，糖尿病神经病变为常见的微血管并发症之一。微血管病变主要是血管舒张功能降低、血管结构改变、血液流变学改变等。高血糖激活多元醇通路，损伤血管内皮细胞（EC），可让患者葡萄糖和胶原蛋白发生糖基化反应，可对胶原蛋白原有张力造成改变，进而导致血管硬化，糖尿病患者所分泌的内皮素-1（ET-1）看加速血管硬化^[4]。微血管病是导致缺氧性改变、细胞缺血、直接损伤，最终造成DPN。
（二）综合型的药物治疗选择

1. 纠正代谢紊乱

在纠正代谢紊乱中，所用药物包括：小牛血去蛋白提取物、醛糖还原酶抑制剂。小牛血去蛋白提取物主要包括小分子多肽、氨基酸、核苷酸、寡糖，肌醇磷酸寡糖在缺氧状态下可激活丙酮酸脱氢酶，可造成ATP增加，有效提高能量代谢，改善外周循环和细胞功能，进而促进神经细胞髓鞘再生和代谢^[5]。醛糖还原酶抑制剂主要是对于醛糖还原酶活性抑制，有效减少坐骨神经中髓神经纤维密度，有效小鞥家腓肠神经髓鞘的面积与厚度，提升神经传导速度。动物试验证实，具有较强醛糖还原酶体外抑制作用的水飞蓟可显著降低糖尿病大鼠的红细胞山梨醇水平，可显著改善感觉、运动神经传导速度与血小板聚集率，有利于神经结构异常改善。常用纠正代谢紊乱药物有托瑞司他、菲达瑞斯、依帕司他等。相关学者以综合治疗为基础增加依帕司他实施治疗，结果显示患者腓神经、尺神经、正中神经、胫后神经等传导速度的改善效果更为显著^[6]。

2. 改善微循环

改善微循环药物主要是前列地尔、钙离子拮抗剂，前列地尔为血管活性药物，可显著提高细胞内cAMP的含量，有效改善红细胞变形能力，降低血液粘稠度，进而改善微循环障碍，有效抑制血栓素A2与血小板聚集，可促进神经功能恢复。钙离子拮抗剂主要为尼莫地平，可对钙离子向血管平滑肌内流进行阻断，可让血管有效扩张，可提高神经末梢血流量^[7]。临床研究显示，钙离子拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂均可扩张血管，可显著增加神经血流量与神经内毛细血管密集度，进而缓解神经缺氧、缺血情况、近年来，脂微球载体注射液的临床应用较多，主要成分为前列腺素E1，药物可较好分布在聚集炎性病灶与病变血管中，可显著改善末梢微循环与神经血管代谢，进而改善DPN症状，促进受损神经组织功能恢复^[8]。

3. 改善氧化应激

抗氧化剂可显著改善神经传导、神经缺氧、微循环等，有利于减轻神经功能损伤。α-硫辛酸为丙酮酸脱氢酶复合体辅助因子，同时也属于强抗氧化剂，可激活丙酮酸脱氢酶，清除细胞氧自由基。研究显示，应用α-硫辛酸后，可显著提高K⁺-ATP酶活性，进而恢复能量消耗通道，保护血管内皮，促进血流量增加，故α-硫辛酸是目前重点研究的药物^[9]。

4. 神经营养与修复

NGF对于神经元发育、分化、功能等均有重要作用，可显著改善较小神经纤维病变后造成的某些病理改变与症状。氰钴胺的衍生物应用较为广泛，可改善自发性肢体麻木、疼痛、皮肤感觉减退等情况，主要是参与脂质、蛋白质、核酸等代谢，同时还可修复神经纤维，改善神经传导速度，且改善周围神经损害的效果更为显著^[10]。
结语

DPN为临床常见疾病，疾病的发病机制和微血管病变、发病机制、神经营养因子等存在关系，对于该疾病的治疗，主要包括非药物与药物治疗，药物为主要方式，以严格控制血糖为基础，依据患者病情采取有效药物进行治疗，可实现较为理想的效果。

参考文献：
[1]李欣媛,张涵涛.甲钴胺用于糖尿病周围神经病变临床治疗中改善神经传导功能的效果[J].检验医学与临床,2021,18(10):1488-1491.

[2]邓惠慧,宁晓明,陈锐进.依帕司他用于糖尿病周围神经病变治疗中对疗效及血清炎性因子水平的影响[J].吉林医学,2021,42(05):1134-1136.

[3]湛斌. 糖尿病周围神经病变患者通过糖尿病治疗仪联合甲钴胺对疗效的影响[J]. 临床医药文献电子杂志, 2020, 07(02):16,124.

[4]王红梅, 杨男, 许倩,等. α-硫辛酸单用及其与甲钴胺联用对比甲钴胺辅助治疗糖尿病周围神经病变的药物经济学评价[J]. 中国药房, 2019, 30(05):119-123.

[5]王毅祯, 张德鑫. 依帕司他与甲钴胺对糖尿病周围神经病变的治疗效果比较[J]. 中国保健营养 2020，22,（30）:278-279.

[6]Stino A M , Rumora A E , Kim B , et al. Evolving concepts on the role of dyslipidemia, bioenergetics, and inflammation in the pathogenesis and treatment of diabetic peripheral neuropathy[J]. Journal of the Peripheral Nervous System, 2020, 25(2).21-22.

[7]张铨胜, 何彩红, 钟晓霞. 血栓通结合抗氧化药物治疗糖尿病周围神经病变的临床效果分析[J]. 北方药学, 2020, 17(03):36-37.

[8]汤宇泽. 糖尿病周围神经病变治疗中α硫辛酸与甲钴胺的联用价值分析[J]. 中国医药指南, 2020, 18(30):51-52.

[9] Zhang Y , Gong G , Zhang X , et al. Huangqi Guizhi Wuwu decoction for diabetic peripheral neuropathy: Protocol for a systematic review[J]. Medicine, 2019, 98(31)166-167.

[10]王凌, 林武. 三联药物方案治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及安全性分析[J]. 现代实用医学, 2019, 31(04):109-111.

作者简介：刘静 1992年1生 性别：女 民族：汉 籍贯：四川武胜 职称：医师 学历：硕士研究生 研究方向：内分泌学