肠道菌群在肿瘤免疫治疗中的作用研究进展

李盼盼

吉林大学基础医学院 吉林长春 130021

摘要：机体微生物菌群直接影响着人类健康多方面，科学家认为，肠道菌群对人类免疫系统的健康非常关键。通过研究可知，肠道菌群构成状态和血液中多类型免疫细胞浓度的改变存在直接联系，也就是肠道菌群可以对人类机体免疫系统构成进行直接塑造。所以，研究人员可以追踪接受抗肿瘤药物治疗的患者的微生物菌群变化。文章论述了肠道菌群在肿瘤免疫治疗中的作用研究，旨在可以为行业人士提供有价值的参考和借鉴，更好的促进行业发展。

关键词：肠道菌群；肿瘤；免疫治疗；作用

引言：在肿瘤发生前，良好的肠道微生态可使肠道有害物质减少，保持肠粘膜的完整性，减少炎症反应，在肿瘤形成阶段，可使机体产生强大的免疫系统对抗肿瘤，减少肿瘤细胞增殖，提升其凋亡速度；肿瘤使用化疗或免疫疗法治疗时，肠道菌群为抑制肿瘤免疫逃逸和增加药物敏感性的主要因素，肠道菌群通过调节“免疫检查点”可更好的实现抗肿瘤免疫治疗。“免疫检查点”是一种免疫抑制分子，其生理学功能是对T细胞功能的抑制，在肿瘤组织中，它被肿瘤利用并帮助它们免疫逃逸。据研究可证，肿瘤通过免疫疗法杀伤时，离不开肠道菌群参与，对肠道菌群进行有效调整，可更好的实现良好的治疗效果。

1肠道菌群在肿瘤发展、抗肿瘤免疫治疗中的作用

1.1 肠道菌群对胃肠道肿瘤发展的影响

肠道菌群中的部分细菌能够使胃肠道组织中出现肿瘤，据多项研究表明，幽门螺杆菌（HP）同萎缩性胃炎、不典型增生、胃癌和肠上皮化生进展间有紧密的联系。想要更好的降低由GP引发胃癌发生风险，最理想的方式就是幽门杆菌的根除，HP感染可经过多类机制引发胃癌，其中有释放毒力因子VacA、CagA和引发胃上皮细胞内质网应激、自噬以及氧化应激反应。然而部分研究也证明了，HP同食道癌（EAC）发生成负相关，在一定情况下可以发挥保护作用，最近一些年还有一些研究表明，非HP同胃癌发生相关。

1.2 肠道微生物群对胃肠道外组织肿瘤发展的远距离影响

1.2.1肠道细菌向胰腺肿瘤的易位

肠道细菌可以迁移到其他密切相关的组织并影响肿瘤的进展，如果给小鼠喂食荧光标记的共生细菌，能够观察到其从肠腔室向胰腺转移。Gammaproteobacteria可代谢活化药物吉西他滨，并在其通过胰管从肠道转移至胰腺肿瘤后降低其效力。在胰腺癌小鼠模型（PDAC）中，共生微生物的存在加速了Kras诱发的肿瘤生长。抗生素治疗能够提升自发性抗肿瘤免疫，或许也会使抗PD-1治疗的疗效获得提升。

另一项 研究表明，肿瘤微生物群的组成和多样性与CD8+T细胞的高反应性同PDAC患者的长期生存存在直接关系。16S rDNA测序显示囊状多孢菌、假黄单胞菌、链霉菌和克劳斯杆菌在胰腺肿瘤中富集，能够对生存期进行有效预测。这部分研究可证，肿瘤菌群、肠道菌群同胰腺癌进展间存在互相作用，肿瘤进展能够对肠道菌群构成形成直接影响，肠道菌群可以对肿瘤微环境进行良好塑造，进而对抗肿瘤免疫应答反应进行调节。通过肠道菌群构成也能够视作为生命预测或质量方式的生物标志物。同时，靶向肠道菌群可作为一种改善PDAC患者化疗或免疫治疗效果的潜在治疗方方式。

1.2.2肠道菌群对癌症的系统性影响

肠道微生物群能通过多类信号机制对宿主全部器官及系统的功能进行着影响，如，肠道微生物群能够对血液循环中雌激素水平进行调节，进而影响性激素引发癌症的风险（乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等）。细菌代谢产物有肠寡聚糖、尸胺、次级BAs、短链脂肪酸（SCFAs），其能够进入宿主的血液循环，影响癌症的进展。肠道菌群通过脑肠轴和中枢神经系统（CNS）密切相连，细菌能形成多种激素或激活免疫介导的信号直接向中枢神经系统发送信号，它还可通过激活免疫介导信号，如激活炎症体和诱导I型干扰素，向中枢神经系统间接发送信号。

还没有建立起肠道菌群同脑肿瘤发展间的机制，肠道菌群引发的神经炎症或许是个促癌因素，还有研究表明，肠脑轴很可能为肠道微生物群系统调节癌症进展的关键途径。

1.2.3肠道菌群对抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的影响

肿瘤的发展与免疫系统有着错综复杂的关联。由此可见，肠道菌群对肿瘤的影响可能是通过调节免疫系统来介导的。有研究利用小鼠模型初步鉴定出肠道菌群在CpG-寡核苷酸免疫治疗和免疫刺激环磷酰胺化疗中的作用。进一步研究证实双歧杆菌和脆弱芽孢杆菌对小鼠模型免疫的刺激作用，可以增强检查点封锁免疫治疗的疗效。口服双歧杆菌可以增强树突状细胞的活化并改善肿瘤特异性CD8+ T细胞应答，而脆弱拟杆菌可以激活抗肿瘤TH1细胞。那么微生物菌群和抗PD-1免疫治疗在癌症患者中是否有机制联系。

通过16S和宏基因组分析粪便微生物群发现免疫应答者和无应答者之间微生物群组成具有差异，使用具有癌症患者肠道菌群的GF小鼠可以证实菌群和抗肿瘤免疫之间具有关联。临床研究也证实了造血干细胞移植后患者肠道菌群的影响，肠道细菌种群多样性越高，与移植相关死亡的风险越低。

进一步的分析表明，Proteobacteria与移植后较高的死亡率相关，Enterococcus与移植物抗宿主病的较高风险相关。上述研究表明肠道菌群可以对免疫系统产生系统性影响，从而影响治疗结果。

2肿瘤内细菌：微生物群可以独立于肠道微生物组调节局部肿瘤进展

人体其他粘膜部位的微生物组也可能独立于肠道微生物群，在局部肿瘤的发展中发挥作用。在诱导型肺腺癌小鼠模型中，常规SPF小鼠的肺肿瘤负荷高于GF小鼠，这是由肺微生物的局部效应驱动的。与非荷瘤小鼠相比，荷瘤小鼠肺菌群具有更高的细菌负荷、明显的分类组成和较低的多样性。从晚期肺肿瘤中分离出来的细菌可以加速肿瘤的进展。最初认为乳腺组织是无菌的，现在许多临床研究表明，与健康乳腺组织相比，乳腺癌活检具有独特的细菌组成，但对与乳腺癌相关的细菌分类还没有明确的共识。

其他研究也表明，细菌存在于更多类型的肿瘤组织中，可能在肿瘤进展和免疫中发挥作用。来自TCGA的全基因组测序数据分析显示，各种类型癌症组织和癌症患者血液中的微生物基因相似，包括之前被认为是无菌的身体内部癌症组织。目前已证实细菌存在于肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中，包括乳腺癌、骨、肺、卵巢、脑、胰腺和黑色素瘤。肿瘤具有独特的微环境，乳腺肿瘤具有多样性最高的微生物群，有一部分检测到的细菌是可培养的。

这些细胞内细菌很大程度上缺乏细胞壁，这表明其呈l型状态。这种特性使得它们对针对细胞壁合成的抗生素产生耐药性，有人认为l型状态的病原体清除效率低是感染反复的原因。这些瘤内细菌的初始来源是什么，它们是否与肿瘤发生、肿瘤进展或对治疗的反应仍需要进一步的研究。

结论：

总之，人体共生菌群对宿主免疫系统的影响被认为是影响抗肿瘤免疫和治疗效果的一个关键因素。如今，认为肿瘤的免疫治疗中，调节肠道菌群可以诱导机体形成系统免疫，从而提高疗效，克服耐药性。深入了解微生物免疫调节机制，鉴定与免疫刺激和免疫抑制相关的菌株，可使治疗方法更具有效性，可防止出现感染风险及不良后果。

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