免疫治疗对肝癌患者术后细胞免疫功能的影响及临床疗效

穆素芳

荆州市中心医院肝胆胰脾外科一病区湖北荆州434020

【摘要】目的：探讨免疫治疗对肝癌患者术后细胞免疫功能的影响及临床疗效。方法：选取本院在2019年2月-2020年7月确诊并治疗的58例肝癌患者，依据治疗方式不同进行分组，对照组单纯接受TACE介入术治疗，研究组联合应用免疫治疗。观察比较两组的近期疗效；研究组相关免疫功能指标水平均比对照组显著性的更高（P＜0.05）。结果：研究组近期疗效比对照组显著性的更高（P＜0.05）。研究组相关免疫功能指标水平均比对照组显著性的更高（P＜0.05）。结论：给予肝癌患者在介入治疗术后联合免疫治疗，可显著提高其疗效及免疫功能。

【关键词】 肝癌；免疫治疗；TACE介入术

在发展中国家当中发生肝癌比率较高的主要原因为感染肝炎病毒，在食物当中污染黄曲霉素及长时间的酗酒等^[1]。而因为肝癌在临床中缺乏相应的早期症状表现，且未能有效的普及筛查，在我国有超过80％的肝癌患者在被首次诊断时病情就已经发展至中晚期^[2]。中晚期肝癌在临床中并没有相关的规范化治疗方法，拥有较低的手术切除率，且欠缺相关综合性的治疗手段。PD-1是临床中十分重要的一种免疫抑制分子，其属于CD28家族成员之一，是活化后的T淋巴细胞所表达出的一种跨膜受体。PD-1能够对T淋巴细胞功能进行抑制，从而实现对自身免疫应答的抑制，从而预防发生相关自身免疫性疾病。近几年以来，随着临床研究的不断深入，肿瘤的免疫治疗成为一项研究重点及热点，PD-1抑制及PD-L1抑制剂在临床中的研发取得了重要的突破性进展。有研究指出，在非小细胞肺癌患者中联合使用射频消融及PD-L1抑制剂，可使得其临床治疗效果显著提高。但目前临床中较少见在肝癌患者中使用PD-1抑制剂的相关研究及报道。本次研究本院在2019年2月-2020年7月确诊并治疗的58例肝癌患者，以下。

1资料与方法

1.1一般资料

本院在2019年2月-2020年7月确诊并治疗的58例肝癌患者。所有患者均符合临床中对肝癌的诊断^[3]；均经影像学确诊但时已无法接受手术切除治疗。

对照组29例，年龄范围：39岁~75岁，平均（56.9±2.1）岁，平均肿瘤细胞直径（5.3±1.6）cm，肝功能分级：A级：10例，B级：15例，C级：4例；研究组29例，年龄范围：39岁~75岁，平均（56.5±2.0）岁，平均肿瘤细胞直径（5.5±1.5）cm，肝功能分级：A级：11例，B级：15例，C级：3例。基线数据方面两组有可比性（P＞0.05）。

1.2方法

1.2.1对照组：单纯TACE介入术。给予患者实施经皮股动脉穿刺后常规插管，在数字减影血管造影(简称DSA) 辅助下实施动脉血管造影，对供血动脉进行明确，在供血动脉当中超选插管，并使用混合乳化物（碘油、顺铂、5-Fu及丝裂霉）实施选择性的灌注栓塞（依据不同患者的实际肿瘤及动脉情况来对药物用量进行调整）。肝功能A级者择期实施TACE术；肝功能B级及C级先接受保肝治疗干预后，待恢复肝功后，再接受TACE术。

1.2.2研究组：联合使用免疫治疗。TACE术方法与对照组一致。免疫治疗方法：每28天使用卡瑞利珠单抗进行静脉注射，用量：200mg d1，d1 5，四周一次给药方案(Q4W)。直至患者再次出现疾病进展或者出现难以耐受的严重不良事件、副反应或者患者自愿放弃继续治疗。

1.3观察指标

（1）两组的近期疗效。评估标准：完全缓解（CR）：可见全部病变全部消失且维持超过4周。部分缓解（PR）：最大肿瘤病垂直径及直径之间的乘积相比治疗前降低超过50%，且维持超过4周。好转（MR）：最大肿瘤病垂直径及直径之间的乘积相比治疗前超过25%，且小于50%，并没有出现新病灶。稳定（SD）：最大肿瘤病垂直径及直径之间的乘积相比治疗前不足25%，或增大不足25%，并没有出现新病灶。病情进展（PD）：最大肿瘤病垂直径及直径之间的乘积相比治疗前增大超过25%，或出现了新病灶。（2）两组治疗后的免疫功能指标水平及差异。

1.4统计学方法

统计学版本：SPSS 23.0，X²检验％资料，T检验x±s资料；P＜0.05有差异。

2结果

2.1 研究组近期疗效比对照组显著性的更高（P＜0.05）。具体见表1。

表1 两组的近期疗效（例，%）

组别	例数	CR	PR	MR	SD	PD	缓解率
研究组	29	0（0.0）	11（37.9）	10（34.5）	6（20.7）	2（6.7）	27（96.4）
对照组	29	0（0.0）	12（41.4）	9（31.0）	5（17.2）	3（10.3）	26（89.7）
X2	/	/	/	/	/	/	6.158
P	/	/	/	/	/	/	＜0.05

2.2 研究组相关免疫功能指标水平均比对照组显著性的更高（P＜0.05）。具体见表3。

表2 两组治疗后的免疫功能指标水平及差异（％，x±s）

组别	例数	CD3+	CD19+	CD3+/CD4+	CD3+/CD8+	NK	CD4+	CD8+
研究组	29	4.1±1.1	0.2±0.04	-0.3±0.02	0.3±0.1	5.1±1.2	1.1±0.3	1.5±0.3
对照组	29	1.0±0.3	-0.1±0.03	-0.8±0.06	0.1±0.03	2.5±0.9	0.3±0.1	0.2±0.03
T	/	16.482	17.162	19.365	18.002	17.452	16.845	19.362
P	/	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

3讨论

在绝大部分肿瘤细胞，如生殖系肿瘤、消化道肿瘤、胶质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌当中PD-1在都表现出过表达。近几年以来，肿瘤临床当中的一项研究热点及重点就是免疫治疗，在PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂在临床中的研发也取得较大的突破性进展。在肿瘤细胞当中过表达的PD-1，会对肿瘤微环境当中的特异性肿瘤T细胞免疫产生影响，利于肿瘤免疫逃逸；而对PD-1／PD-L1这一途径进行阻断，会使得内源性抗肿瘤反应增加。临床试验指出，将PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂作为一种抗肿瘤药在临床是完全有效且安全的。

卡瑞利珠单抗是我国临床中首个获批肝细胞癌适应症的一种PD-1抑制剂。卡瑞利珠单抗属于高亲和力、人源化、选择性的一种IgG4型单克隆抗体，其能够靶向结合在树突细胞(DCs)、自然杀伤(NK)细胞、B淋巴细胞、CD4+及CD8+T细胞等表面表达的PD-1，阻断PD-1跟表达在抗原提呈细胞 (APC)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs )、肿瘤浸润性树突细胞(TIDCs)及恶性肿瘤细胞等表面的PD-L1之间的互相作用，同时还可以阻断DC及活化巨噬细胞表面存在的PD-L2跟PD-1之间的互相作用，从而使得由PD-1通路所介导的T细胞免疫抑制被解除，对T淋巴细胞活化产生进一步诱导作用，重建机体杀灭肿瘤细胞及免疫系统监测的能力，最终实现抗肿瘤效果。本次研究结果提示，研究组相关免疫功能指标水平均比对照组显著性的更高（P＜0.05）；研究组近期疗效比对照组显著性的更高（P＜0.05）。

综上所述，给予肝癌患者在介入治疗术后联合免疫治疗，可显著提高其疗效及免疫功能。

【参考文献】

[1]王永存,胡文铧,陈华林,等.3D-CRT联合PC化疗治疗非小细胞肺癌患者的疗效及对血清CA125,TIMP-1,SAA水平及免疫功能的影响[J].国际肿瘤学杂志,2019,046(011):662-667.

[2]程雄飞,俞远东,喻雄杰.~(125)I粒子植入术联合吉西他滨TACE术治疗中晚期肝癌近期疗效及对肝功能,细胞免疫和预后的影响[J].武汉大学学报(医学版),2019,v.40(06):57-61.

[3]Sun Y F , Zhou J , Jia F . The heterogeneity of genomic biomarkers for immune checkpoint inhibitor in therapy-nave primary hepatocellular carcinoma and their metachronous metastases.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl):e15665-e15665.

[4]肝移植术后肝癌复发转移与PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗[J].临床外科杂志,2019,v.27(08):16-19.