帕博丽珠单抗治疗晚期转移性黑色素瘤的联合用药介绍

楼娇珊

浙江大学医学院附属第四医院 浙江义乌 322000

摘要：使用免疫检查点抑制剂(ICI)治疗实体器官恶性肿瘤正变得越来越普遍。这促使人们认识到一种新的免疫相关不良反应(irAEs)，其根源是T细胞活性的上调导致自身免疫。^（1）联合用药可以降低药物的不良反应，增加患者的益处。本文简述晚期转移性黑色素瘤的不良反应及帕博丽珠单抗的联合用药。

关键词：免疫检查点抑制剂，不良反应，晚期转移性黑色素瘤，联合用药，帕博丽珠单抗

联合用药

1. 联合BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼

2. 联合 T-VEC(1型单纯疱疹病毒)

3. 联合聚乙二醇工程白细胞介素-2

4. 联合抗淋巴细胞激活基因(LAG)-3抗体

5. 联合IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）抑制剂

6. 联合BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼

靶向治疗，即BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，在存在BRAF-v600突变的转移性黑色素瘤患者中诱导快速反应和高应答率。然而，在大多数患者中，由于获得性耐药，反应持续时间有限。相比之下，CPI（免疫检查点抑制剂）反应较慢，引起的反应较少但持久。

抗PD-1抗体帕博丽珠联合BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的疗效可能超过单独达拉非尼和曲美替尼的疗效。

联合 T-VEC(1型单纯疱疹病毒)

Talimogene laherparepvec (T-VEC)是首个被批准用于转移性黑色素瘤患者的溶瘤病毒疗法。T-VEC(溶瘤病毒)是一种经过基因改造的1型单纯疱疹病毒，可以优先在肿瘤细胞中复制。在肿瘤细胞中，病毒复制并分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。肿瘤细胞溶解并释放病毒、GM-CSF和肿瘤细胞相关抗原。GM-CSF吸引处理肿瘤的树突状细胞并将肿瘤细胞抗原呈现给T细胞。T细胞被编程识别并杀死肿瘤细胞。总之，T-VEC创造了一个免疫原性肿瘤微环境，并可能增强抗PD-1抗体的效力。特别是，非免疫原性肿瘤可能受益于T-VEC和CPIs的联合。

联合聚乙二醇工程白细胞介素-2

Bempegaldesleukin (BEMPEG;NKTR-214)是结合白细胞介素(IL)-2的前体药物。IL-2核心偶联到6个可释放的聚乙二醇(PEG)链上。在体内，PEG链缓慢释放产生活性IL-2偶联物，选择性地刺激CD8+ T细胞而非调节性T细胞。BEMPEG增加了肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞克隆性和PD-1的表达。值得注意的是，在肿瘤微环境最差的患者中也能观察到反应。最常见的不良反应是流感样症状、皮疹和疲劳。9.8%的患者因（TRAE）治疗相关的不良反应不得不停止治疗。

联合抗淋巴细胞激活基因(LAG)-3抗体

淋巴细胞活化基因-3 (lag3)是一种免疫细胞受体，调节检查点通路限制T细胞的活性。通过lag-3和其他T细胞抑制受体(如PD-1)发出信号可导致T细胞功能障碍和肿瘤免疫逃逸。同时阻断LAG-3和PD-1可以协同恢复T细胞激活并增加抗肿瘤免疫。

联合IDO1抑制剂

肿瘤可能通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)逃避免疫监视。IDO1抑制剂艾卡哚司他联合抗PD-1抗体帕博丽珠单抗耐受性良好，在多种晚期肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

结论与讨论

抗PD-1抗体耐受性良好，毒性可控。然而，免疫相关不良事件在极少数病例中可能是不可逆的。尼鲁单抗联合伊匹单抗治疗的患者5年生存率为52%，但代价是高毒性，极少出现致命结局。然而，有些患者并没有从治疗中获益。这些预后不良的患者包括高肿瘤负荷或高乳酸脱氢酶(LDH)水平、葡萄膜黑色素瘤、粘膜黑色素瘤、脑转移和抗PD -1难愈性黑色素瘤。正在进行的临床试验研究了新的免疫治疗组合和策略(如，T-VEC, BEMPEG，纳入或靶向治疗的测序，放疗纳入或测序)，并关注预后不良组(如，高肿瘤负荷/LDH水平，抗PD-1难治黑色素瘤，和脑转移)。

文献：

（1）Feng S, Coward J, McCaffrey E, Coucher J, Kalokerinos P, O'Byrne K. Pembrolizumab-Induced Encephalopathy: A Review of Neurological Toxicities with Immune Checkpoint Inhibitors. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1626-1635.