胶囊剂热风循环烘箱的清洁工艺的研究

一作者 1 杨柳 2 翟宏斌

1 天津金耀药业有限公司 天津市 300457

二作者 翟宏斌 2天津金耀药业有限公司 天津市 300457

摘要：根据2010版GMP第七章确认与验证中具体规定，在生产结束一定时间后进行设备清洁后微生物限度的验证，旨在确认清洁操作变更后清洁后微生物限度在合理范围内以及清洁后微生物限度在合格范围内的有效时间，确保清洁程序和清洁方法合理、有效，从而降低设备清洁后微生物限度不合格及超出清洁后有效时间之后对后续生产带来的风险。本次研究主要目的是检验胶囊剂热风循环烘箱的清洁程序和清洁操作规程的有效性，需进行胶囊生产线热风循环烘箱的清洁验证。

关键词：清洁、微生物限度、热风循环烘箱、验证

一、验证目的：

1.1 设备清洁效果是影响产品生产质量的重要指标。

为保证清洁程序的有效、正确执行，需对胶囊生产线生产操作的员工进行《胶囊剂清场SOP》（SOP-KFGY008）的培训。为检验胶囊剂热风循环烘箱的清洁程序和清洁操作规程的有效性，需进行胶囊生产线热风循环烘箱的清洁验证。

1.2 根据《确认与验证管理SMP》（SMP-QAJC006）和《清洁验证SMP》（SMP-QAJC025）,产品清洁验证周期为1次/3年。根据《清洁验证SMP》（SMP-QAJC025）规定在生产结束一定时间后进行设备清洁后微生物限度的验证，旨在确认清洁操作变更后清洁后微生物限度在合理范围内以及清洁后微生物限度在合格范围内的有效时间，确保变更后的清洁过程合理、有效，降低设备清洁后微生物限度不合格及超出清洁后有效时间之后对后续生产带来的风险。

1.3 设备清洁验证是采用目测和微生物检测方法来检查按清洁规程清洁后，设备上的残留物（包括可见的和不可见的）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，从而证明胶囊剂热风循环烘箱清洁规程的可行性和清洁方法的可靠性以及清洁后有效时间的确定性。

二、范围与条件：

2.1 验证范围：

本研究方案适用于固体口服制剂车间胶囊剂生产线热风循环烘箱清洁的验证。

2.2验证条件：

本研究方案必须在动力部门相关验证和固体口服制剂车间相关验证在有效期内，或厂房、设备等运行确认完成的条件下进行。本验证必须按照既定的清洁工艺执行。

3.3拟验证时间：

2017年9月至10月

3.4验证相关标准操作规程

表 1：标准操作规程文件列表

标准操作规程名称	标准操作规程编号
人员进出厂房SOP	SOP-KFJC001
人员卫生SOP	SOP-KFJC002
洁净区洁具室、洁具和地漏清洁SOP	SOP-KFWS001
回风口清洁及介质更换SOP	SOP-KFWS002
洁净服、鞋清洗、发放SOP	SOP-KFWS003
消毒剂配制和使用SOP	SOP-KFWS004
厂房清洁SOP	SOP-KFWS005
热风循环烘箱操作、维护SOP	SOP-KFSB018
胶囊剂清场SOP	SOP-KFGY008
清洁验证微生物检查SOP	SOP-QCJJ3008

3.5清场工序环境要求

表2：关键工序生产环境列表

序号	工序	洁净要求
1	胶囊淀粉干燥工序	符合D级洁净要求

四、培训

4.1培训

4.1.1 胶囊剂热风循环烘箱清洁验证方案培训

4.1.1.1被培训人员：所有参与此验证的人员

4.1.1.2员工培训考勤登记表

4.1.1.2.1本次培训分为两部分进行，分别为：

由验证实施小组组长对所有人员进行《热风循环烘箱清洁验证方案》的培训；由QC负责人对验证实施小组的QC相关成员进行本方案关于取样、检验和记录的填写等方面的培训，签到表附后。

五、验证项目：

5.1验证流程概述：

5.1.1待清洁时限和清洁效果试验：

按正常生产的配制量，当月淀粉生产批次≥4批时，每4批大清场一次，不足4批时，大清场一次。待清洁时限通过连续三次实际生产中待清洁的最短时间确定。生产结束后，热风循环烘箱静置20小时后进行清洁。待全部清洁结束后分别进行目视检测和最难清洗部位棉签擦拭取样检测。直至连续三次试验结果均合格为止。

5.1.2清洁后放置时限试验：

在清洁结束时开始计时，在清洁后0小时、24小时、48小时、72小时、76小时分别对设备最难清洗部位进行棉签擦拭取样检测微生物。直至连续三次试验结果合格为止。

5.2验证明细：

表3：验证明细表

序号	试验名称
1	药粉清洁效果试验	目视检测
		最难清洗部位棉签擦拭（微生物）
2	清洁后放置时限试验	目视检测
		最难清洗部位棉签擦拭（微生物）

5.3清洁过程概述：

5.3.1清洁设备明细：

表4：清洁设备明细表

设备名称	设备编号	材质
热风循环烘箱	11030103	不锈钢

5.3.2设备清洁方法：

按正常生产的配制量，当月淀粉生产批次≥4批时，每4批大清场一次，不足4批时，大清场一次。大清场时将烤盘在清洗槽内用纯化水涮洗至表面洁净无异物后，用75％乙醇擦洗一遍，再用纯化水冲洗。将烤车、热风循环烘箱用纯化水擦拭至表面洁净无异物后，用75％的乙醇擦拭一遍，再用纯化水擦拭，将烤盘放回烤车，晾干。

检查标准：目测设备内外洁净无异物、无残留淀粉。

5.3.3取样部位及最难清洗物质的确定：

5.3.3.1热风循环烘箱为胶囊剂淀粉干燥的设备，且该设备为盐酸氟桂利嗪胶囊配制专用生产设备，与淀粉直接接触的烤盘内表面为光滑的不锈钢，易清洗，接触面积最大，因此确定热风循环烘箱的取样部位为烤盘。

5.3.3.2盐酸氟桂利嗪胶囊所使用的淀粉与烤盘有直接接触，但成品及中间体检测均未涉及淀粉含量检测指标，因此本验证只进行目测及微生物限度检测。

5.3.4清洗效果评价：

5.3.4.1纯化水清洁目测结果评价

这一步应按照清洁规程要求清洁，然后用目测的方法对纯化水清洁效果进行检查。使用纯化水清洁后，目测结果合格，则可以按照方案的要求对微生物限度进行测定；如果目测不合格，则要分析原因。如果是清洁规程方面的原因，则修改规程，重新制定清洁验证方案，若属于其它方面原因，则应重新清洁，重新目测。

5.3.4.2 纯化水清洁后微生物

如果微生物限度的测定结果符合限度要求，则可以继续进行下一次的清洁验证；如果不符合限度要求，则需先做偏差分析，全面分析问题产生原因，并针对问题产生原因确定相应的措施后继续实施验证，如需重新制定验证方案，则重新制定方案，重新验证。如果属于清洁规程方面的原因，则应修改清洁规程，重新制定验证方案。若非清洁规程方面的原因造成，则应排除此原因后，重新清洁，重新验证。

5.4验证标准：

5.4.1目视检测：目测设备内外洁净无异物、无残留淀粉。

5.4.2微生物限度标准：

5.4.2.1 棉签擦拭取样法微生物限度标准

表5： 棉签擦拭取样法微生物限度标准

检验项目	擦拭取样法检验标准	依据
需氧菌总数	≤10cfu/25cm2	清洁验证微生物检查SOP（SOP-QCJJ3008）
霉菌和酵母菌总数	≤10cfu/25cm2
大肠埃希菌	不得检出/25cm2

5.4.2.2检验项目合格标准

表6：检验项目合格标准表

检验项目	残留物	微生物
目视检测	设备内外洁净无异物、无残留淀粉	N/A
最难清洗部位棉球擦拭残留检测	N/A	需氧菌总数：≤10cfu/25cm2 霉菌和酵母菌总数：≤10cfu/25cm2 控制菌：大肠埃希菌：不得检出/25cm2

5.5取样方法、取样位置及取样时间：

5.5.1取样工具：

表7：清洁验证取样用具明细

取样项目	取样用具	准备数量	备注
棉签擦拭	棉签	85个/批	121℃，30min湿热灭菌
	一次性培养皿	15个/批	N/A

5.5.2 取样点：

表8：取样点

取样点	取样方法	取样点编号
烤盘1内壁	█擦拭 □洗液	1＃
烤盘2内壁	█擦拭 □洗液	2＃

烤盘（选择靠近烤盘四角的部位）

图5-1取样位置示意图

5.5.2.1清洁后微生物限度取样

5.5.2.1.1取样位置、取样时间

表9：微生物限度擦拭取样点、取样时间表

取样位置	取样方法	取样点编号	取样时间
烤盘1内壁	█擦拭 □洗液	1＃	擦拭取样在清洁完成后，0小时、24小时、48小时、72小时、76小时分别进行。
烤盘2内壁	█擦拭 □洗液	2＃

5.5.2.1.2擦拭取样方法

微生物取样：2辆烤车，每辆烤车随机抽取一个烤盘进行取样，做好取样编号标识。打开灭菌后的棉签包装袋，取出棉签（不得触碰签头以及以上5cm位置）蘸取灭菌水，然后在规定材料上的指定擦拭方框内擦拭，用棉签缓慢水平蛇形擦拭一次，再垂直于初次擦拭的区域重复蛇形擦拭一次，擦拭后将棉签头放入已做好标示的一次性培养皿中，擦拭时固定取样人员，擦拭力量尽量一致。擦拭面积：25cm²。

具体擦拭方法见下图：

图5-2 擦拭方法示意图

5.6关键控制点：

表10：关键控制点评估表

控制点	要求
消毒剂	乙醇 浓度：75%
培养基选择	胰酪大豆胨琼脂培养基 沙氏葡萄糖琼脂培养基 胰酪大豆胨液体培养基 麦康凯液体培养基 麦康凯琼脂培养基
擦拭工具	微生物取样：灭菌后棉签
取样	取样点确定后，也不宜每次都固定在同一取样点取样，而应考虑在取样点附近的不同位置取样
	取样后应对取样位置使用75%乙醇进行消毒

5.7验证报告：

验证工作结束后，由验证小组起草人收集验证数据，分析、汇总、数据评价并准备验证报告，并由验证领导小组、微生物专家审核批准。

六、偏差和变更：

在整个验证过程中，根据三次热风循环烘箱的清洁验证结果，对比评价标准，如发现偏差，按照《偏差管理SMP》(SMP-QAJC005)进行分析，找出偏差产生的原因，提出纠偏措施并进行风险评估，确定是否需要重新进行验证；验证过程中涉及的变更要按照验证变更流程管理。

七、结论与建议：

通过验证确认生产出的产品能够符合拟定的质量标准要求，并使验证的结果具有一致性和重现性。

参考文献：

1. 《中国药典》2015版

2. 《药品生产质量管理规范》2010年修订

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