浅析二氢青蒿素对红斑狼疮治疗作用

李生梅 张志安

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第一作者：李生梅 1985.09 桂林，汉 女，研究生 职务：负责人 单位：北京风雅颂专利代理有限公司柳州分公司 地址：广西柳州市城中区阳光100城市广场25栋10-20室 18589996919

第二作者： 张志安 北京风雅颂专利代理有限公司柳州分公司

摘要：二氢青蒿素是一种青蒿素的衍生物，具有高于10倍青蒿素的抗疟效果。根据进一步研究发现，二氢青蒿素对治疗红斑狼疮具有一定效果，在对治疗红斑狼疮药理作用及治疗机理方法不断取得突破。本文主要对二氢青蒿素对红斑狼疮的药理进行。

关键词：二氢青蒿素；红斑狼疮；治疗作用

二氢青蒿素为青蒿素的衍生物，是通过元素分析，化学反应以及波谱分析等多种方法确定，然后通过硼氢化钠还原得到的。根据进一步研究发现，二氢青蒿素不仅具有抗疟作用，还可以抵抗肿瘤、抗寄生虫以及抗病毒等作用，还具有免疫调节作用，具有巨大的潜力。根据研究发现，二氢青蒿素对红斑狼疮的治疗具有积极作用，并取得阶段性成果。

1 红斑狼疮以及治疗药物的现状

1.1红斑狼疮及临床表现

红斑狼疮是一种常见的自身免疫性疾病，分为盘状红斑狼疮以及系统性红斑狼疮两种，其中盘状红斑狼疮仅在皮肤上发病，但是在发病后可以转化为系统性红斑狼疮。系统性红斑狼疮在15岁到45岁生育年龄的女性中发病率较高。系统性红斑狼疮是由于自身免疫介导，出现免疫性炎症的疾病，在发病后累及多个系统，器官，在血清中出现多种自身抗体。在系统性红斑狼疮患者中，会出现体液免疫B淋巴细胞的反应性较高，导致抗白细胞抗体，免疫球蛋白等多种免疫复合物产生较多，并在多个脏器，组织中进行沉积，最终损伤患者身体。

1.2红斑狼疮治疗药物

目前，没有针对红斑狼疮较好的根治性药物或者干预方法。对于轻度红斑狼疮，一般使用非甾体抗炎药物治疗，抗疟药物治疗等。对于中重度的患者，需要使用糖皮质激素进行治疗。另外，还可以使用免疫抑制剂联合治疗，比如使用甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，环磷酰胺等药物，能够缓解临床症状，但是长时间应用会造成不良反应，甚至出现胃肠道反应，骨髓抑制以及肝功能损伤等。

2 二氢青蒿素对红斑狼疮的药理作用及机制

2.1 对SLE小鼠巨噬细胞mRNA m^6A甲基化的影响^[2]

李姝玉等研究中使用SLE小鼠作为模型得到腹腔的巨噬细胞，然后在体位使用双氢青蒿素对巨噬细胞进行刺激，使用Dot Blot法检测巨噬细胞的mRNA m6A甲基化修饰水平，使用 RT-PCR ，Western blot法检测巨噬细胞的ALKBH5和FTO，METTL3，mRNA 和蛋白表达水平等。结果应用双氢青蒿素的患者巨噬细胞的 mRNA的m6A甲基化修饰水平发生下降的情况，蛋白水平以及METTL3 mRNA上升。双氢青蒿素抑制TLR7和TLR9的蛋白表达，从而达到治疗的目的。

2.2 对DLCs中TLR7/9-MyD88-IRAKs信号通路的影响^[3]

汪梅姣等研究中使用佛波酯对TNF-α对KG-1细胞进行诱导，从而促进其转化为DLCs。在细胞诱导转变后，使用流失细胞术进行鉴定，然后使用双氢青蒿素，检测双氢青蒿素对DLCs细胞凋亡的影响。经过研究发现，KG-1细胞经过PMA和TNF-α诱导，可以转变为DLCs细胞，双氢青蒿素能够增加DLCs细胞凋亡比例。使用双氢青蒿素组的TLR7、TLR9、MyD88 mRNA表达下降的情况，IFN-α表达降低。表示双氢青蒿素可以提高DLCs的凋亡率，抑制TLR7/9-MyD88-IRAKs信号通路信号通路，以及蛋白质的表达。

2.3对SLE小鼠继发性骨损害的影响^[6]

钟志国等研究中SLE小鼠进行研究，分别对小鼠使用醋酸泼尼松，二氢青蒿素，结果，未用药组的骨量减少，连接密度和小梁密度降低。二氢青蒿素组的骨量、连接密度和小梁密度提高，小梁结构改善，骨吸收显著抑制且骨形成率较高，弹性载荷及最大载荷、断裂载荷较高，说明二氢青蒿素可以降低 SLE 导致的小鼠骨吸收增加且不降低骨形成，并阻止骨量丢失，改善骨微结构和生物力学性能。

二氢青蒿素在治疗中安全性较高。董妍君等^[7]在研究中发现，二氢青蒿素可以影响BXSB雄性小鼠的血清的TNF-α水平以及ds-DNA抗体，降低肾脏病理改变。二氢青蒿素可以降低抗ds-DNA抗体与抗原结合形成免疫复合物，改善肾脏功能以及结构。通过研究推测二氢青蒿素可能抑制血清中TNF-α水平分泌，从而改善小鼠的病理情况。

2.4 对MRL/lprSLE小鼠CD^4+T细胞基因的影响^[4]

MRL/lpr是一种常见的SLE动物模型，MRL/lpr小鼠的症状与人类系统性红斑狼疮的临床症状相似，MRL/lpr小鼠的症状有免疫复合物肾小球肾炎，血清自身抗体，血管炎等症状。MRL/lpr小鼠中具有与细胞自发性程序性死亡相关的隐性突变基因，淋巴细胞发生增生的基因，T细胞增加，小鼠发生淋巴结肿大，增加自身免疫反应，导致发生侵蚀性关节炎，轻中度蛋白尿，肾脏损害等。陈红波等研究发现，二氢青蒿素可以抑制 CD4 + T 细胞增殖， 且随着浓度的增加，对CD4

⁺T细胞增殖的抑制作用增强。双氢青蒿素浓度越高，基因组DNA甲基化水平越高。小鼠的DNMT1 mRNA和蛋白水平发生上调，Gadd45a mRNA和蛋白水平下降，表示双氢青蒿素可以通过DNA甲基化对MRL/lprSLE小鼠进行调节。

3 结语

红斑狼疮是一种进行性或者慢性的自身免疫性疾病，常用药物为免疫抑制剂以及激素类药物，如果长时间服用会造成严重的副作用。二氢青蒿素研究不断发现在红斑狼疮治疗中具有较好的药理作用，副作用小^[6]。朱觉新等人通过研究发现青蒿素具有改善SLE所致的骨微结构恶化和骨生物力学压缩性能下降，阻止SLE导致的小鼠骨量丢失，并且进一步预示二氢青蒿素也具有SLE骨损害的干预作用，具备临床开发价值^【5】。

二氢青蒿素对系统红斑狼疮具有重要的治疗作用。根据多个学者研究发现，通过各种方法制作临床症状与系统性红斑狼疮相似的小鼠作为研究对象，或者提取SLE小鼠的腹部巨噬细胞在体外进行研究，结果二氢青蒿素均对改善小鼠的临床症状起到明显作用。

参考文献：

[1]钟志国,罗世英,黄连芳,陈文双,朱觉新,陈艳.二氢青蒿素对系统性红斑狼疮小鼠继发性骨损害的防治作用初探[J].中药药理与临床,2019,35(02):56-59.

[2]李姝玉,杨诗帆,洪岭.双氢青蒿素对SLE小鼠巨噬细胞mRNA m~6A甲基化的影响研究[J].浙江医学,2020,42(06):540-543.

[3]汪梅姣,温成平,谢志军,王大维,李海昌.双氢青蒿素对DLCs中TLR7/9-MyD88-IRAKs信号通路的影响[J].中华中医药杂志,2019,34(09):3995-3999.

[4]陈红波,项晓骏,范军芬,郭小文,寿旗扬,马红珍,范永升.双氢青蒿素对MRL/lpr SLE小鼠CD4~+T细胞基因组DNA甲基化水平的影响研究[J].浙江医学,2018,40(09):899-901+928.

[5]朱觉新,黄永梅,黄连芳.青蒿素对自发性系统性红斑狼疮小鼠腰椎骨密度及力学的影响[J].广东医科大学学报,2021,39(01):31-34.

[6]钟志国,罗世英,黄连芳,陈文双,朱觉新,陈艳.二氢青蒿素对系统性红斑狼疮小鼠继发性骨损害的防治作用初探[J].中药药理与临床,2019,35(02):56-59.

[7]董妍君, 李卫东, 屠呦呦, 等. 双氢青蒿素对 BXSB 狼疮小鼠自身抗体产生、TNF-分泌及狼疮性肾炎病理改变的影响. 中国中西医结合杂志,2003,23: 676–679.

第一作者：李生梅 1985.09 桂林，汉 女，研究生 职务：负责人 单位：北京风雅颂专利代理有限公司柳州分公司 地址：广西柳州市城中区阳光100城市广场25栋10-20室

第二作者： 张志安 北京风雅颂专利代理有限公司柳州分公司