一例脓毒性休克合并急性肾衰竭治疗中的高乳酸血症

续国武 1* ，王立军 1 ，李晨 1 ，柴艳芬 1 ，周文静 2

1. 天津医科大学总医院，天津市， 300052 2. 天津医科大学口腔医院，天津市， 300070

摘要

脓毒性休克与急性肾衰竭都是ICU常见的危重症疾病，当该类患者发生持续性高乳酸血症时通常意味着更高的死亡率与更糟的预后。本文报道了一例脓毒性休克合并急性肾衰竭患者诊治过程中发生持续性高乳酸血症原因的剖析探讨，为ICU医生分析危重症患者高乳酸血症病因敲响了警钟，提醒临床医师对药物副作用的关注。

关键词

脓毒性休克，急性肾衰竭，高乳酸血症，利奈唑胺，药物副作用

正文

急性肾衰竭是重症监护室（ICU）脓毒性休克患者的常见并发症，并且通常与高死亡率相关（1），而乳酸是脓毒性休克以及脓毒症相关急性肾衰竭患者高死亡率的独立预后因素（2）。当脓毒性休克以及急性肾衰竭患者发生持续性高乳酸血症时通常意味着死亡率的增高和预后的不佳，并且持续性高乳酸血症会影响临床医生对病情严重程度的判断从而作出错误的诊疗方案。本文介绍了一例脓毒性休克合并急性肾衰竭患者在ICU治疗过程中发生与病情改善不相符的持续性高乳酸血症的病因的探索过程，并最终证实高乳酸血症的真正原因为利奈唑胺的药物副作用，使ICU医生对药物副作用的认识提升到了新的高度。

病例介绍

患者，女，63岁，农民，主因“右侧肢体红、肿、热、痛进行性加重1周”入院。既往冠心病、高血压病史，否认外伤史及脑血管病史。患者于入院前1周劳动过程中突发腰部疼痛、右下肢活动受限于外院就诊，行头CT、颅脑MRI、腰椎CT检查均未见明显异常，除外急性脑血管病及腰椎病变等疾病，后出现右侧肢体红、肿、热、痛，呈进行性加重，初始体温不高，血常规示白细胞（WBC） 11.26×10⁹/L，中性粒细胞百分比（N） 89.2%，血红蛋白（Hb） 103g/L，血小板（PLT） 82×10⁹/L，血肌酐（Cr） 82μmol/L，予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗，但患者病情进行性加重并且于入院前1天出现休克（血压80/40mmHg）、无尿（24h尿量小于100ml）。遂于2020年11月10日患者转往我院急诊重症监护室（EICU）进一步治疗，入院时患者体温 38.2℃，心率 110次/分，血压 79/44mmHg，意识模糊，查体不配合，颈软，双侧等大同圆，对光反射阳性，心、肺、腹查体无特殊异常，右侧肢体红肿明显、压痛，皮温较对侧明显升高，右侧肢体肌力1级。病理征未引出。入院查血常规示WBC 38.02×10⁹/L，N 97.6%，Hb 125g/L，PLT 103×10⁹/L，Cr 232μmol/L，降钙素原（PCT） 42.43ng/ml。血气分析示pH 7.299，PaCO₂ 38.9mmHg，PaO₂ 86.8mmHg，Na⁺ 133.7mmol/L，K⁺ 4.77mmol/L，Ca²⁺ 1.134mmol/L，Glu 5.1mmol/L，乳酸（Lac） 2.8mmol/L，HCO₃^- 18.7mmol/L，BE -7.2mmol/L，AG 22.1mmol/L。诊断“脓毒性休克、急性肾衰竭”，经验性应用万古霉素注射液抗感染治疗，同时予床旁血液净化（CRRT）治疗，但治疗1天后患者出现皮疹、皮肤瘙痒等过敏症状，考虑万古霉素过敏，且血培养回报金黄色葡萄球菌感染，遂更换抗生素为利奈唑胺注射液进一步抗感染治疗。入院48小时后患者生命体征逐渐平稳，尿量恢复，停止CRRT治疗,利奈唑胺抗感染治疗不变，监测患者感染性相关指标（WBC、PCT）以及肾功能（Cr）均逐渐好转，但血乳酸浓度（Lac）持续较高水平且呈进行性升高趋势，与临床表现及其余实验室指标变化趋势不相符，直至2020年11月22日更换利奈唑胺注射液为氨苄西林舒巴坦钠继续抗感染治疗后，血乳酸浓度才逐渐恢复正常（图1，图2）。于2020年12月1日患者病情好转，转往当地医院继续巩固治疗。

讨论

严重脓毒症与脓毒性休克是全球健康领域的重大问题，全球每年有数百万人受其所累，死亡率高达1/4(甚至更高)，且发病率呈持续上升态势（3）。脓毒性休克通常伴有多器官功能障碍，尤其是肾脏损伤，据报道，在所有ICU住院患者中，脓毒性急性肾损伤（SAKI）的发病率在15-20%之间，而脓毒症一旦合并肾损伤，其总体住院死亡率可以高达70%（2）。遵照严重脓毒症与脓毒性休克管理国际指南，明确脓毒性休克诊断1小时内，广谱抗生素的应用、晶体液以及白蛋白的液体复苏、SAKI合并血流动力血不稳定患者的CRRT治疗均会改善预后、提高治疗效果（3）。本病例的治疗过程进一步证实了早期广谱抗生素的应用、早期液体复苏以及CRRT的重要性，为脓毒性休克以及SAKI的治疗提供了证据。

乳酸是无氧糖酵解的最终产物，可由肝脏与肾脏排泄，当发生缺氧和低灌注状态时，不仅乳酸生成增多，更重要的是乳酸排泄减少（4）。在酸中毒情况下，肾脏在乳酸的处理中发挥中更为重要的作用，即使发生明显的肾脏低灌注，乳酸仍可以通过肾皮质磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性的增强得以清除（4）。因此，当发生休克与肾功能受损时，乳酸从生成到排泄都将受到影响，而血乳酸水平也成为了休克与肾功能改善的可靠指标。目前认为，血乳酸水平及其随时间的变化趋势是疾病严重程度和死亡率的预后指标，即使是相对高乳酸血症（血乳酸浓度>0.75mmol/L）也与医院死亡率的增加独立相关（5）。本病例患者入院时脓毒性休克合并急性肾衰竭，治疗中持续高乳酸血症，使ICU医生对原发病治疗效果的评价和预后的判断产生了质疑，但患者临床症状的改善和感染性相关指标（WBC、PCT）以及肾功能（Cr）的好转又与持续性高乳酸血症不相符，一度使ICU医生陷入困惑之中，直至利奈唑胺的更换才解开了谜团。这也为ICU医生对药物副作用，尤其是严重副作用的关注敲响了警钟。

利奈唑胺是一种人工合成的恶唑烷酮类抗生素，2000年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2007年8月首次在中国临床应用，主要用于治疗格兰阳性球菌的感染，包括MRSA引起的肺炎、复杂性皮肤或皮肤软组织感染以及耐万古霉素肠球菌感染等。利奈唑胺通过作用于细菌50S核糖体亚单位，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质合成。因其作用部位和作用方式的独特性，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药物发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。据文献报道，利奈唑胺引起的高乳酸血症相对罕见（每年约50例或更多），死亡率约在15-43%之间（6）。利奈唑胺所致高乳酸血症通常发生于长时间药物暴露后，同时有报道也可以发生于应用早期。利奈唑胺所致高乳酸血症通常归因于其线粒体毒性，通过干扰细胞器蛋白的合成、动力学以及稳态发挥作用（6），同时研究报道这些患者存在A2706G线粒体DNA的多态性（7）。

本病例中，初始48h的高乳酸血症考虑与脓毒性休克和急性肾衰竭相关，第3天血乳酸水平的骤降则与CRRT的应用有关。随后的持续性高乳酸血症归因于利奈唑胺的应用，图1、图2显示，血乳酸水平的变化趋势与感染性相关指标（WBC、PCT）以及肾功能（Cr）的变化相反，但与利奈唑胺的暴露剂量与暴露时间相一致，直至停用利奈唑胺后，各指标的变化才趋于一致，停药1周后血乳酸水平恢复正常。本病例提醒ICU医生应用利奈唑胺患者应密切监测血乳酸变化，如条件允许可行A2706G线粒体DNA多态性检测，当危重症患者发生持续性高乳酸血症，临床医生不仅需要考虑原发病的诊治，同时需关注药物副作用，避免陷入误区而影响整体治疗。

参考文献

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图1 血乳酸浓度Lac（mmol/L）和血肌酐浓度Cr（μmol/L）时间变化趋势

图2 血乳酸浓度Lac（mmol/L）和白细胞WBC（×10⁹/L）、降钙素原PCT（ng/ml）时间变化趋势

作者简介

续国武，男，（1987,11-），医学硕士，天津医科大学总医院急诊医学科主治医师

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