肠道菌群和免疫在结直肠肿瘤中有什么作用？

张红波

四川省资阳市安岳县人民医院 四川省资阳市 642350

结直肠肿瘤位于全球发病率所有肿瘤中排名第三位，死亡率排在第二位，在中国，结直肠肿瘤的发病率和死亡率都排在第四位，并在10年期间呈现不断升高的趋势。发现新的预防标志物、治疗靶点成为研究热点，这类肠道菌群已超过100亿，只要存在于人体的结直肠中，在机体免疫系统的形成以及疾病抵抗中起着很重要的作用。测序技术以及宏基因组学的快速发展，在结直肠肿瘤的发展中有着很重要的作用。

（1）肠道菌群和免疫

哺乳动物的胃肠道内有许多微生物群落，包括真菌、病毒和细菌。肠道微生物群形成先天免疫系统、适应性免疫，调节肠道、全身疾病的发病机制。相关研究发现通过顺产的婴儿从母体纵向获得宗杆菌门、放线菌门中的23个分类群，并且这些菌群和肠道脂多糖的合成有关，肠道脂多糖可刺激免疫系统，引起TNF- α和IL- 18的升高，而剖腹产的婴儿体内缺乏此菌群，从而影响免疫功能。免疫系统和菌群彼此作用，维持肠道稳态。目前更多的研究集中在先天淋巴细胞上，其发育不受菌群影响，其正常功能主要依赖于共生菌的定植，相关研究证明发现ILC3在肠道共生菌群的适当刺激下能够分泌IL- 22，诱因上皮细胞的岩藻糖基化，抵御外来病原菌，可用于对早期癌病的筛查也是将来的研究方向。

研究表明肠道菌群的结构变化在CRC的发生发展中起着很重要的作用，这也预示着肠道菌群中的特定菌群变化能够作为结直肠的预防性生物标志物。

（2）结直肠肿瘤、肠道菌群和免疫

更多的研究表明，肠道微生物可以影响各种癌症并对癌症免疫治疗的治疗效果起着重要的作用。在2018年发表的几项研究表明在接受PD-1抑制剂治疗肾癌、肺癌等不同类型肿瘤患者中、没有服用抗生素而菌群正常的患者总生存率优于服用过抗生素导致菌群异常的患者，同样在黑色素瘤中也存在类似的结果，表明菌群在免疫治疗中也可能起到重要作用。另外，菌群可能直接在作用于免疫细胞改善肿瘤进展。在结直肠癌的免疫研究已不断深入，相关专家在研究小鼠的实验中发现，共生肠菌群可以通过NOD1刺激保护肠上皮屏障，防止对肠上皮细胞造成损伤。除此之外，还可特异性激活NOD1的共生喜剧比具有低特异性的细菌更能防止结肠肿瘤的发生，表明机体免疫和某些共生菌群的相互协助在结直肠肿瘤的发生中起着不可或缺的作用。肠菌群具有促进抗肿瘤免疫反应、抑制抗肿瘤免疫反映的双重作用，但目前对于菌群中有利于肠道保护，抵抗结直肠癌肿瘤的发生的纯培养菌株的研究较少，且机制研究不明，怎样利用菌群的促进抗肿瘤的免疫反应并改善肿瘤免疫微环境，抑制其弊端是未来研究的重点。除此之外，如同在其他肿瘤中的作用，调整菌群可否改善免疫治疗对结直肠肿瘤的作用也是新的研究方向。

肠道菌群在肿瘤中的作用引起了更多研究者的关注，也对其中的机制研究也在不断逐渐深入，但仍有大量的问题等待解决。存在于人体中的肠道菌≥100万亿，跟人体细胞数量相同。但目前的技术对于菌群的具体研究只是沧海一粟，对于越来越多的细菌的认识和培养，是未来研究方向不可或缺的部分。此外相关研究证明，梭状芽孢杆菌分泌的丁酸盐可以促进Tre分化，缓解小鼠的结肠炎，表明肠道菌群的代谢和肿瘤的治疗相联系还是需要一定的时间。

近几年有学者研究表明接头蛋白CARD的缺乏可以有效导致巨噬细胞杀灭真菌的能力受损，小鼠肠道的真菌不断增多，特别是热带念球菌，能够诱导小鼠骨髓细胞为骨髓抑制细胞，从而对免疫细胞CD4+ 和 CD8+T 细胞具有强力抑制，导致直肠肿瘤的进展。随着单细胞测序的发展，将其对其中的免疫细胞进行分群以及其起作用的免疫细胞可能也会成为未来研究的方向。

总之，可以推断在结直肠肿瘤的发生发展中，菌群和免疫系统的相互作用一直存在，起着非常重要的作用。维持菌群个体免疫应答的平衡，基于肠道菌群的治疗方案可能是IBD和肠道肿瘤的新的突破点。